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2022年2月HEBEIMEDICINEFeb.,2022
【文章编号】1006-6233(2022)02-0345-04
肺纤维化和肺癌疾病共同信号通路及作用机制研究进展
任善发, 崔梦奇, 暴嘉丽, 王明, 肖婷, 周红刚
(南开大学药物化学生物学国家重点实验室, 天津 300381)
【关键词】肺纤维化; 肺癌; 细胞活动; 信号通路
【文献标识码】 A 【doi】.1006-
特发性肺纤维化(,激活,并且分泌大量的细胞外基质成分比如型胶原
IdiopathicpulmonaryfibrosisI
)是一种病因不明的慢性进行性纤维化间质性肺蛋白。一种现代理论认为,组织损伤会伴随着转化生
IPF
炎,其发病率和死亡率随着年龄的增长而增加,并且多长因子()的产生,会诱导上皮细胞向间
[]TGF-βTGF-β
发于中老年人(岁)1。肺纤维化主要表现为充质细胞转化()即成纤维细胞肌成纤维细胞,
55~75EMT/
肌成纤维细胞增殖和细胞外基质沉积,促进肺部重塑继而促进纤维增殖。许多研究已经表明型肺泡上皮
Ⅱ
及纤维化的斑片状区域的进展。肺纤维化患者诊断后细胞能够在的刺激下,分化成为纤维细胞肌
TGF-β[]/
年的存活率为,中位生存期为年。成纤维细胞并产生细胞外基质2。最后,有几种新兴
3~520~30%2~5
在肺纤维化患者中肺部其他疾病的发生率比正常人群理论认为肺动脉内皮细胞、胸膜间皮细胞或肺周细胞
[]
显著提高,最为经典的就是肺癌(,)。目是肺纤维化中肌成纤维细胞的重要来源3。癌症的
lungcancerLC
前有调查显示肺纤维化患者中肺癌发病率为至转移与侵袭是癌症难以治愈的关键原因,而在此
%EMT
,较普通人患肺癌的发病率()明显升过程中发挥着重要作用。癌细胞在多种因素和细胞因
48%%~%
高。肺纤维化合并肺癌给患者的生活质量带来严重威子的诱导下发生过程。在肺癌中,信号的
EMTEMT
胁,并且提高了患者的死亡率。肺纤维化中位生存时激活主要有,,,和等。这
TGF-βIL-6RasEGFRAKT
间为个月,肺癌中位生存期为个月,肺纤维化合些不同的生长因子激活不同的信号通路,从而激活转
3826
并肺癌的中位生存时间仅为个月。近年来,不断录调控因子来直接或者间接的增加的表达
-TFs
有研究发现肺纤维化和肺癌在发病机制以及信号通路进而诱发。的过表达会有助于肺癌恶
EMTEMT-TFs[]
上存在很多相似性。鉴于此,深入研究肺纤维化与肺性肿瘤特性如侵袭性,转移性和干性的发生4。此
癌疾病共同的调控机制,开发靶向二者共同关键调控外,大量实验显示,肺癌的耐药性与也存在关联,
EMT[]
环节的新型干预策略,有望成为控制肺纤维化合并肺这种抗性依赖于介导的抗凋亡途径5。
MCL1
癌疾病的重要研究方向。12 细胞增殖:有非常多的证据表明在肺纤维化和肺
.
1 肺纤维化与肺癌共同的细胞过程癌患者中都观察到了增殖信号通路的持续激活。事实
11 上皮间充质转化(上,肌成纤维细胞通过自分泌维持其自身的生
.Epithelial-MesenchymalTransi-TGFβ1
,):上皮间充质转化(长,并部分丧失产生抗纤维化前列腺素()的
tionEMTEpithelial-Mesenchymal[]E2PGE2
,)是指上皮细胞通过特定程序失去细胞能力6。此外,它们对的抑制活性和其他抗增
TransitionEMTPGE2
极性和细胞间黏附,并获得迁移和侵袭特性成为间充殖信号缺乏反应。此外,血小板衍生生长因子
质细胞的生物学过程。是一种广泛参与机体生()、血管内皮生长因子()和成纤维细胞生
EMTPDGFVEGF
理性调节和病理性改变的重要机制,在生理学方面,长因子()也与肺成纤维细胞的持续增殖信号传导
FGF
可引起胚胎形成、伤口愈合和组织再生。在病理有关。癌细胞的异常增殖和持续的增殖信号可以说是
EMT
学方面,能引起组织纤维化、肿瘤发生、发展、转移及耐癌细胞最基本的特征。
药性的形成。肺的最远端区域是复杂的肺泡系统,肺13 细胞间通讯异常:细胞间通道由连接蛋白()
.Cxs
泡上皮细胞分为型和型,型提供薄壁气体交换家族的蛋白质组成,为细胞的代谢和电耦合提供条件。
ⅠⅡⅠ
表面,型充当干细胞,有助于肺泡的更新和修复。肺是细胞增殖和组织修复所必需的蛋白家族。其
ⅡCxs
纤维化的特点是大量的肌成纤维细胞在肺组织中持续中,在成纤维细胞膜上含量最多,参与组织修复
Cx43
【基金项目】国家自然科学基金,(编号:)
81871972
【通讯作者】肖婷

345
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和伤口愈合。在伤口部位,的降低促进受损皮肤至关重要的作用。尽管它们在肺纤维化中的作用仍不
Cx43
组织的修复,增加细胞增殖和角质形成细胞和成纤维清楚,但是在肺纤维化的初始阶段观察到淋巴细胞
[]T
细胞的迁移。因此,的下调与表达水平数量和功能缺失12。
Cx43TGF-β
的增加和胶原蛋白的产生与肌成纤维细胞分化的加速2 肺纤维化与肺癌共同的信号通路
[]
有关,三者共同促进组织修复与伤口愈合7。在研究发现,肺纤维化与肺癌存在许多共同信号通
IPF
成纤维细胞中,表达强烈下调,导致成纤维细胞路的异常激活,主要包括通路、
Cx43Wnt/β-cateninSonic
增殖失去控制,从而造成伤口的异常修复,形成肺纤维()通路、通路、通
HedgehogShhNotchPI3K/AKT/mTOR
化病灶。同样,小鼠和人肺癌的癌细胞系的表达路、通路等。
Cx43TGF-β/smad
水平同样下降,这导致细胞间通讯减少,细胞从接触抑21 通路:通路在肺纤
.Wnt/β-cateninWnt/β-catenin
制中得到释放,进而导致肿瘤细胞不受控制的增维化和肺癌患者的肺组织中均存在过度表达。该通路
[]
殖8。调节参与组织侵袭的分子的表达,如基质溶解素、层粘
14 组织损伤与凝血级联:肺泡结构的损伤会导致血连蛋白和细胞周期蛋白,从而诱导过程。在
.-D1EMT
管通透性增加,在伤口愈合的早期阶段,内皮和上皮损肺纤维化中,气管损伤诱导的型肺泡上皮细胞中的
Ⅱ
伤会激活凝血级联反应,然后通过内皮细胞和内皮祖经典通路就是信号激活促进间质成纤
Wnt/β-catenin
细胞()的增殖形成新血管。凝血蛋白酶对伤口愈维细胞的激活,而持续性刺激,最终导致肺纤维化。经
EPC
合具有多种细胞作用。特别是,组织因子依赖性途径典信号的激活会促进血管周围的成纤
Wnt/β-catenin
是肺纤维化发病机制的核心,并促进促凝状态,同时纤维细胞向肌成纤维细胞转变,这也导致积累和肺
[]ECM
溶酶原激活、活性纤溶和蛋白的抑制剂水平增加。纤维化形成13。信号通路在肺癌中被激活后,通
CWnt
通过一系列的凝血级联反应,促凝纤溶失衡,蛋白酶路相关蛋白在肺癌模型中表达显著增加,从
/TCF/LEF
激活受体家族收到活化后诱导成纤维细胞分化为肌成而激活、、等下游靶基因的转录。
[]Sox-2c-myccyclinD1
纤维细胞,导致肺纤维化的发生9。其中关键分子、、及在
Wnt1β-catenincyclinD1[]Sox-2
肺癌和血栓形成之间的关联自年就已得到肺癌组织中的表达量均有不同程度的升高14。
1865
认可。它被认为是双向关联;癌症与静脉血栓栓塞22 ()通路:通路也在肺纤维
.SonicHedgehogShhShh
()的风险增加有关,而凝血级联反应的激活会增化中异常激活。通路的过度表达促进了上皮细胞
VTEShh
强肿瘤细胞的增殖、血管生成和转移。尤其是蛋白酶对凋亡的易感性增加和成纤维细胞对凋亡的抵抗力增
[]
激活受体()家族在癌症领域的研究已经有很多,加15。该通路也在肿瘤发生的早期被癌症干细胞重
PARs
实验表明在肺癌患者的肺组织中的表达量比正新激活,并通过旁分泌作用影响其他肿瘤细胞,导致肿
[]PARs[]
常组织高很多10。因此针对靶点也开发了很瘤生长、肿瘤扩散和16。在肺癌中,通路的
PARsEMTshh
多抗凝策略来治疗肺癌与肺纤维化。重新激活参与了对肺癌的所有主要治疗的抗性的发
15 炎症反应:炎症是一种免疫反应,用于修复由感展。
.
染因子、环境刺激和内源性刺激物引起的组织损伤。23 通路:通路也在成纤维细胞中重新激
.NotchNotch
无法解决的急性炎症会导致慢性炎症,其特征是炎症活,并诱导成纤维细胞中的表达,并介导成纤
[]α-SMA
组织微环境中巨噬细胞和淋巴细胞的持续激活以及促维细胞的17。同样,信号通路的异常表达
EMTNotch
炎细胞因子、、和水平升高。是患者中相对常见的事件。信号可促进
IL-1βIL-6IL-17TNF-αNSCLCNotch
在肺纤维化和肺癌发生发展过程中都伴随着慢性炎症细胞的增殖或抑制细胞的凋亡。已经
[]NSCLCNSCLC
的症状。研究发现11,肺纤维化中最主要的炎症细胞证明,信号通路的成员可能是预测患者
NotchNSCLC
为表型巨噬细胞,它会产生有助于炎症反应的细进展和预后的潜在生物标志物。
M2
胞因子,导致组织微环境中上皮细胞、基质细胞和免疫24 通路:通路
.PI3K/AKT/mTORPI3K/AKT/mTOR
细胞之间稳态相互作用的崩溃,从而导致成纤维细胞在肺纤维化等纤维增殖性疾病中也表现出失调。具体
向肌成纤维细胞转变进而导致肺纤维化,造成细胞外而言,可能激活细胞外信号调节蛋白激酶和
TGF-β1
基质()成分沉积。在肺癌中也发现了表型巨(),该通路的靶基因激活其他信号通路,包
ECMM22ERK1/2
噬细胞,并促进血管生成、激活间充质细胞、重塑基质括调节增殖的磷脂酰肌醇激酶()通路和
3-PI3K/Akt
和抑制效应细胞反应的能力来支持肿瘤生长。另细胞凋亡。在用刺激后,在增殖和分化
TTGF-βPI3K[]
一方面,浸润性淋巴细胞在肿瘤进展和抑制中起着为肌成纤维细胞中的作用已得到证实18。口服
TPI3K
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通路抑制剂可显著预防博莱霉素诱导的大鼠肺纤维:,
brosismolecularsignalscellularmechanismsandtransla-
[],,:
化。通路的失调也涉及,~15.
PI3K/AKT/mTORNSCLC[],,,,
且与癌症转移和侵袭有关。此外,该通路的异常在鳞4
[]
状细胞肺癌()中比在肺腺癌()中更常见19。invasionandmigrationinnon-small-celllungcancer
SQCADC()[]
目前已经使用通路作为靶点开发了治疗性抑制NSCLCviaPI3K-
PI3K(),,():
剂,并且正在许多癌症中评估它们对肿瘤生长和存活Berl2019971127~140.
[],,,
的影响。5 PhiboonchaiyananPPBusaranonKNinsontiaCChanvora-
25 通路:研究表明,-3increasesmetastasispotentialin
.TGF-β/SmadTGF-βlungcancercellsviaepithelialtomesenchymaltransition
在肺纤维化病变的区域大大提高。通过促进[],,():
TGF-~261.
胞外基质受体的转录、翻译和蛋白形成,从而促进[],
6 -
的沉积或者通过选择性抑制胶原酶的合成、诱导:
ECMnismspost-inflammatoryresponseafibroticperspective
胶原酶抑制物的产生或抑制蛋白酶抑制剂表达与激[],,():
~465.
活,最终使胶原降解减少,有效的促进了介导肺[],,,,
ECM7 -
纤维化生成。此外,在肺纤维化中,调节成纤neouslungdysfunctionandfibrosisinmicelackingconnexin
TGF-β1[],,
维细胞向肺损伤部位的募集,
():
形成并增加上皮细胞的凋亡,刺激成纤维细胞向肌成17862536~2546.
[],,,,
纤维细胞分化。8
在肺癌发生的早期,通过诱导正常和恶变regulateG1/Sconversionbycompetitivelybindingtocyclin
TGF-β[],,
前细胞的细胞停滞和细胞凋亡而起到肿瘤抑制作用E1/
。():
61594~1602.
但是,当癌细胞获得致癌突变或失去肿瘤抑制基因功[],,,,
9
能时,通过刺激肿瘤细胞的而起到肿瘤
TGF-βEMTprognosticandpredictivebiomarkerforsquamouscelllung
促进剂的作用。是的强启动子,通过:[]
TGF-βEMTcarcinomaAstudybasedonbioinformaticsanalysisJ.
或非信号通路的可以诱导几种,,():
SmadSmadTGF-βCancerMed20211082787~2801.
的表达,例如,,和。[],,,
EMT-TFSnail1Snail2Zeb1/2Twist10 HollenbergMDOikonomopoulouKHansenKKSaifeddine
,:
-mediatedsignalingpro-
()
渗入血管或淋巴管,然后转移到远处,从而形成转移性teinase-activatedreceptorsPARsandthepathophysiolo-
[],
肿瘤。
,():
综上所述,肺纤维化和肺癌都是严重的肺部疾病,20083896643~651.
[],,,
并且肺纤维化患者有很大几率会演化进展为肺癌。本11 -de-
[]
文综述了肺纤维化与肺癌共同存在的细胞过程和信号rivedexosomespromoteM2macrophagepolarizationJ.
,,():
Cells2020951303.
通路,对寻找肺纤维化与肺癌共同靶点具有重要启示[],,,
12 -
意义。因此,对于肺纤维化合并肺癌患者,一方面需要
cin-inducedmurinepulmonaryfibrosisviaaspleniclym-
研究抗癌药物是否可能发挥有效的抗纤维化作用,另[],,():
.
一方面,非常需要前瞻性地将目前已批准的抗纤维化[]
13
药物或正在研究的药物作为肺纤维化合并肺癌患,
()inflammationorganfibrosisandcancerassociatedwithca-
()
者临床试验治疗的药物。nonicalWNT/β-cateninsignalingactivationReview
[],,():
【参考文献】~725.
[],[]
1 -smallcelllung
[],[],,():
.
,():[],,
202159153~ -
[],,,,:[]
2
(),,():
factorTGF-β1-inducedmiR-133ainhibitsmyofibroblastLungCellMolPhysiol20133046391~393.
[],[],,,
Giroux-
,()::
-
[],,[],,():
3 -.
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[],,,,:[],,():
17 ~
linkingembryoniclungdevelopmentandasthmaticairway811.
[],,():[]
~ -
[],,,,()[],,
18 -Akt-mTOR/
():
PFKFB3pathwaymediatedlungfibroblastaerobicglycoly-113511~518.
sisandcollagensynthesisinlipopolysaccharide-induced
病例报告
【文章编号】1006-6233(2022)02-0348-03
望江南花致周围神经病1例报道并分析
张琳1,2, 吴雅文1, 徐亮1, 何帆1, 李辉1,2
(.江苏省中医院,江苏南京210029
1
.南京中医药大学第一临床医学院,江苏南京210023)
2
【关键词】望江南花; 周围神经病; 毒蛋白
【文献标识码】 A 【doi】.1006-
1 病例报告异常。腰穿测压为(),脑
100mmH2O1mmH2O=
患者女性,岁,以“四肢进行性麻木月余”于脊液清亮透明,白细胞,蛋白定量,糖
3622/uL307mg/L
年月日收入江苏省中医院神经内科,患者,***,脑脊液及血清周围神经相
20213123mmoL/
年月至月因为腰背痛服用“望江南花”泡关抗体阴性。腰骶尾椎磁共振示:腰椎间盘突出;
20209124/5
水,每日约花泡水,并且全部饮用。年左侧臀中肌及周围软组织水肿;右侧臀大肌旁软组织
30g1L20211
月初出现右足大趾麻木,半月后出现右足底麻,随后左水肿;双侧髋关节腔少许积液,双侧骶髂关节面少许水
足趾、右手指、右下肢后侧、左手指陆续开始出现麻木,肿。入院第天复查肌电图:上肢(图)及下肢(图
21
右下肢后侧伴牵拉感。月日至我院门诊就诊,查)周围神经损伤,累及感觉和运动、轴索和髓鞘、远端
2182
肌电图:周围神经损伤(累及感觉和运动、轴索和髓和近端,较前加重。根据患者临床表现、体检结果,结
鞘、远端和近端),给予营养神经药物及中药治疗。合病史及辅助检查等考虑中毒导致周围神经损伤,诊
3
月日患者麻木加重,走路不稳,并出现双足跟及手指断为望江南花中毒相关性周围神经病,给予甲钴***、硫
8
近端关节肿胀僵硬,扣扣子、拿筷子及写字费劲。月辛酸、维生素营养神经治疗,维生素抗氧化治
3B1C
日入院治疗,查体:神志清,颈软,颅神经(),四肢疗。入院第天,患者仍有小腿及足背麻木、牵拉感
12-10
肌张力正常,双上肢近端肌力级,远端肌力级,双明显,肿胀未消,行走不稳较前加重,不能独立行走,加
4+4
下肢近端肌力级,远端肌力级,桡骨膜反射(),用普瑞巴林口服次,牵拉感较前有改善,第
43-75mg2/d
双下肢膝腱反射()、踝反射(),双上肢腕关节以下天使用地塞米松静滴后肿胀僵硬明显改善,
--1310mg
及双下肢踝关节以下手套、袜套样感觉,且痛觉、轻触继续使用,肿胀消退,麻木牵拉感、无力及行走不稳
5d
觉、震动觉、位置觉减退,双侧征(),余神经好转,给予出院。出院后口服药物醋酸泼尼松片,每天
Babinski-
系系统查体未及异常。既往体健,否认过敏史,近期无,每周减,服用,并服用***化钾缓释片、碳
30mg5mg16d
疫苗接种史,无不良嗜好。入院血常规、血生化、糖化酸钙、普瑞巴林,次、兰索拉唑、甲钴***、维生
75mg2/d
血红蛋白、叶酸、维生素、凝血功能、甲状腺功能、素、维生素。个月***诊复诊,症状较前显著改
B12B1C1
肿瘤标志物、免疫八项、心电图、超声心动图未见明显善,可独立行走。见图、。
12
【基金项目】全国西学中骨干人才培训项目,(编号:)
BE2016808
【通讯作者】李辉

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