文档介绍：克唑替尼胶囊审评概述
肺癌是全球最常见的致死性恶性肿瘤,其发病率呈逐年上升趋势,其中约85%~90%为NSCLC (非小细胞肺癌)。大多数NSCLC患者就诊时处于不可切除的局部晚期(IIIB期)或远端转移(IV期)。对于新诊断晚期NSCLC患者,以铂类为基础的联合化疗方案的中位总生存期(OS)-,;二线化疗药物如培美曲塞和多西他赛的中位无进展生存期(PFS) -,5年生存率小于20%,治疗不甚理想。
近年来,靶向药物的开发和肺癌分子分型研究的进展使得临床可以基于特定的影响疾病预后的分子特征(如EGFR基因突变、KRAS突变)选择治疗药物,如吉非替尼、厄洛替尼已经证实是表皮生长因子受体(EGFR)基因突变的NSCLC首选治疗,,中位OS ,有效性显著优于传统的化疗。因此,针对不同影响疾病预后的分子特征的个体化治疗成为探索和研究的方向。EML4-ALK融合基因阳性的NSCLC患者已经被定义为NSCLC的另一种特殊疾病亚型,独立于EGFR突变、K-RAS存在,基于现有流行病学数据,中国ALK阳性NSCLC患者发生率大约占3-11%,而对于这一人群尚无有效治疗方法。
克唑替尼为首个针对ALK阳性NSCLC开发的小分子酪氨酸激酶抑制剂,可抑制c-Met/肝细胞生长因子受体(HGFR)和间变型淋巴瘤激酶(ALK)及其致癌变异体(如c-Met/HGFR突变体或ALK融合蛋白)的活性,对发生c-Met/HGFR基因位点扩增或ALK基因位点易位/倒置(如
EML4-ALK或NPM-ALK融合变异体)的肿瘤细胞显现出强效的选择性生长抑制活性。在所开展临床研究中,依据生物标志物检测选择ALK阳性NSCLC作为研究人群,观察到较既往化疗有明显更优的客观缓解率(ORR)和无进展生存时间(PFS)。克唑替尼治疗ALK阳性的NSCLC患者获得了与接受EGFR-TKI的EGFR突变阳性患者相当的治疗效果。据此,本品首先于2011年8月26日在美国按加速审批程序获准上市。目前,克唑替尼已在47个国家和地区获准上市。
支持中国注册的临床数据主要来自于3项研究A8081001、A8081005和A8081007。目前获得的有效性结果:1) A8081001为早期在实体瘤中开展的I/II期临床研究。截至2012年4月,,%,其中22例一线治疗患者的ORR为82%,;2) A8081005为至少接受过一次化疗方案治疗的ALK阳性NSCLC患者的单臂II期临床研究。截至2012年9月,共获得了1033例患者的有效性数据,其中包括234例中国患者。非中国患者和中国患者的的ORR分别为51%和43%、。,%%,%%,%%。相对而言,中国患者的中位治疗时间较短,继续接受治疗的患者较多,数据尚未成熟,这可能是造成该研究的中国患者有效性参数低于非中国患者的原因,需要进一步随访