作为组织蛋白酶s抑制剂的化合物和组合物的制作方法.docx

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专利名称:作为组织蛋白酶s抑制剂的化合物和组合物的制作方法
技术领域:
半胱氨酸蛋白酶代表一类肽酶,其特点是在酶的催化位点存在一个半胱氨酸残基。半胱氨酸蛋白酶与蛋白质正常的降解和加工过程有关。但是,半胱氨酸蛋白酶活性的异常(例如由表达的增加或活化的增强所引起的)可能会产生病理学后果。就此而言,某些半胱氨酸蛋白酶与一系列疾病状态有关,包括关节炎、肌营养不良、炎症、肿瘤侵入、肾小球肾炎、疟疾、牙周疾病、异染性脑白质营养不良等。组织蛋白酶S活性的增加与许多疾病的病理学和/或症状学有关。因此,可以抑制组织蛋白酶S活性的分子可用作治疗所述疾病的治疗剂。
发明概述本申请涉及式I化合物及其N-氧化物衍生物、前药衍生物、保护的衍生物、单独的异构体和异构体的混合物;所述化合物及其N-氧化物衍生物、前药衍生物、保护的衍生物、单独的异构体和异构体的混合物的可药用盐和溶剂化物
其中X1是-NHC(R1)(R2)X3或-NHX4;X2是氢、***、-OH、-OR4、-NHR15或-NR17R18且X7是氢,或者X2和X7均代表***;X3是***基、-C(R7)(R8)R16、-C(R6)(OR6)2、-CH2C(O)R16、-CH=CHS(O)2R5、-C(O)CF2C(O)NR5R5、-C(O)C(O)NR5R6、-C(O)C(O)OR5
、-C(O)CH2OR5、-C(O)CH2N(R6)SO2R5或-C(O)C(O)R5;其中R5是氢、(C1-4)烃基、(C3-10)环烃基(C0-6)烃基、杂(C3-10)环烃基(C0-3)烃基、(C6-10)芳基(C0-6)烃基、杂(C5-10)芳基(C0-6)烃基、(C9-10)二环芳基(C0-6)烃基或杂(C8-10)二环芳基(C0-6)烃基;R6是氢、羟基或(C1-6)烃基;或其中X3含有-NR5R6基团,R5和R6与它们所同时连接的氮原子一起形成杂(C3-10)环烃基、杂(C5-10)芳基或杂(C8-10)二环芳基;R7是氢或(C1-4)烃基且R8是羟基,或者R7和R8一起形成氧代基团;R16是氢、-X4、-CF3、-CF2CF2R9或-N(R6)OR6;R9是氢、卤素、(C1-4)烃基、(C5-10)芳基(C0-6)烃基或(C5-10)杂芳基(C0-6)烃基,条件是当X3是***基时,则X2是氢、***、-OH、-OR4或-NR17R18且X7是氢,或者X2和X7均代表***;X4包括含有4至7个环原子的单环杂环或含有8至14个环原子的稠合的二环杂环环系及其任何的碳环的***、亚氨基***或硫***衍生物,条件是当-X4不是含有5个环原子并且其中构成环的环原子中至多有两个是杂原子的单环杂环时,则X2是***、-OH、-OR4、-NHR15或-NR17R18且-X7是氢或X2和X7均代表***;其中,在R5、X3或X4中,任何脂肪族或芳香族环系均是未取代的或进一步被1至5个彼此独立地选自(C1-6)烃基、(C1-6)亚烃基、***基、卤素、卤素取代的(C1-4)烃基、硝基、-X5NR12R12、-X5NR12C(O)R12、-X5NR12C(O)OR12、-X5NR12C(O)NR12R12、-X5NR1
2C(NR12)NR12R12、-X5OR12、-X5SR12、-X5C(O)OR12、-X5C(O)R12、-X5OC(O)R12、-X5C(O)NR12R12、-X5S(O)2NR12R12、-X5NR12S(O)2R12、-X5P(O)(OR12)OR12、-X5OP(O)(OR12)OR12、-X5NR12C(O)R13、-X5S(O)R13和-X5S(O)2R13的基团和/或1个选自-R14、-X5OR14、-X5SR14、-X5S(O)R14、-X5S(O)2R14、-X5C(O)R14、-X5C(O)OR14、-X5O(O)R14、-X5NR14R12、-X5NR12C(O)R14、-X5NR12C(O)OR14、-X5C(O)NR12R12、-X5S(O)2NR14R12、-X5NR12S(O)2R14、-X5NR12C(O)NR14R12和-X5NR12C(NR12)NR14R12的基团取代,其中X5是键或(C1-6)亚烃基;R12在每次出现时彼此独立地是氢、(C1-6)烃基或卤素取代的(C1-6)烃基;R13是(C1-6)烃基或卤素取代的(C1-6)烃基;并且R14是(C3-10)环烃基(C0-6)烃基、杂(C3-10)环烃基(C0-3)烃基、(C6-10)芳基(C0-6)烃基、杂(C5-10)芳基(C0-6)烃基、(C9-10)二环芳基(C0-6)烃基或杂(C8-10)二环芳基(C0-6)烃基;R1是氢或(C1-6)烃基且R2选自氢、***基、-X5NR12R12、-X5NR12C(O)R12、-X5NR12C(O)OR12、-R12、-X5NR12C(O)NR12R12、-X5NR12C(NR12)NR12R12、-X5OR12、-X5SR12、-X5C(O)OR12、-X5C(O)R12、-X5OC(O)R12、-X5C(O)NR12R12、-X5S(O)2NR12R12、-X5NR12S(O)2R12、-X5P(O)(OR12)OR12、-X5OP(O)(OR12)OR12、-X5NR12C(O)R13、-X5S(O)R13、-X5S(O)2R13、-R14、-X5OR14、-X5SR14、-X5S(O)R14
、-X5S(O)2R14、-X5C(O)R14、-X5C(O)OR14、-X5OC(O)R14、-X5NR14R12、-X5NR12C(O)R14、-X5NR12C(O)OR14、-X5C(O)NR12R12、-X5S(O)2NR14R12、-X5NR12S(O)2R14、-X5NR12C(O)NR14R12和-X5NR12C(NR12)NR14R12,其中X5、R12、R13和R14如上所定义;或R1和R2与R1和R2同时连接的碳原子一起形成(C3-8)亚环烃基或(C3-8)亚杂环烃基;其中在所述R2中的任何的杂芳基、芳基、环烃基、杂环烃基、亚环烃基或亚杂环烃基均是未取代的或被1至3个彼此独立地选自(C1-6)烃基、(C1-6)亚烃基、***基、卤素、卤素取代的(C1-4)烃基、硝基、-X5NR12R12、-X5NR12C(O)R12、-X5NR12C(O)OR12、-X5NR12C(O)NR12R12、-X5NR12C(NR12)NR12R12、-X5OR12、-X5SR12、-X5C(O)OR12、-X5C(O)R12、-X5OC(O)R12、-X5C(O)NR12R12、-X5S(O)2NR12R12、-X5NR12S(O)2R12、-X5P(O)(OR12)OR12、-X5OP(O)(OR12)OR12、-X5NR12C(O)R13、-X5S(O)R13、-X5S(O)2R13和-X5C(O)R13的基团取代,其中X5、R12和R13如上所定义;
R3是(C1-6)烃基或-C(R6)(R6)X6,其中R6是氢或(C1-6)烃基且X6选自-X5NR12R12、-X5NR12C(O)R12、-X5NR12C(O)OR12、-X5NR12C(O)NR12R12、-X5NR12C(NR12)NR12R12、-X5OR12、-X5SR12、-X5C(O)OR12、-X5C(O)R12、-X5OC(O)R12、-X5C(O)NR12R12、-X5S(O)2NR12R12
、-X5NR12S(O)2R12、-X5P(O)(OR12)OR12、-X5OP(O)(OR12)OR12、-X5C(O)R13、-X5NR12C(O)R13、-X5S(O)R13、-X5S(O)2R13、-R14、-X5OR14、-X5SR14、-X5S(O)R14、-X5S(O)2R14、-X5C(O)R14、-X5C(O)OR14、-X5OC(O)R14、-X5NR14R12、-X5NR12C(O)R14、-X5NR12C(O)OR14、-X5C(O)NR14R12、-X5S(O)2NR14R12、-X5NR12S(O)2R14、-X5NR12C(O)NR14R12和-X5NR12C(NR12)NR14R12,其中X5、R12、R13和R14如上所定义;R4选自-X8NR12R12、-X8NR12C(O)R12、-X8NR12C(O)OR12、-X8NR12C(O)NR12R12、-X8NR12C(NR12)NR12R12、-X8OR12、-X8SR12、-X5C(O)OR12、-X5C(O)R12、-X8OC(O)R12、-X5C(O)NR12R12、-X8S(O)2NR12R12、-X8NR12S(O)2R12、-X8P(O)(OR12)OR12、-X8OP(O)(OR12)OR12、-X5C(O)R13、-X8NR12C(O)R13、-X8S(O)R13、-X8S(O)2R13、-R14、-X8OR14、-X8SR14、-X8S(O)R14、-X8S(O)2R14、-X5C(O)R14、-X5C(O)OR14、-X8OC(O)R14、-X8NR14R12、-X8NR12C(O)R14、-X8NR12C(O)OR14、-X5C(O)NR14R12、-X8S(O)2NR14R12、-X8NR12S(O)2R14、-X8NR12C(O)NR14R12和-X8NR12C(NR12)NR14R12,其中X8是(C1-6)亚烃基且X5、R12、R13和R14如上所定义,条件是当X3是***基且X2是-OR4,其中R4如-R14所定义,则R14是(C3-10)环烃基(C1-6)烃基、杂
(C3-10)环烃基(C1-3)烃基、(C6-10)芳基(C1-6)烃基、杂(C5-10)芳基(C1-6)烃基、(C9-10)二环芳基(C1-6)烃基或杂(C8-10)二环芳基(C1-6)烃基;R15是(C6-10)芳基、杂(C5-10)芳基、(C9-10)二环芳基或杂(C8-10)二环芳基;R17是(C1-6)烃基、(C3-10)环烃基(C0-6)烃基、杂(C3-10)环烃基(C0-3)烃基、(C6-10)芳基(C0-6)烃基、杂(C5-10)芳基(C0-6)烃基、(C9-10)二环芳基(C0-6)烃基或杂(C8-10)二环芳基(C0-6)烃基,条件是当X3是***基时,则R17是(C1-6)烃基、(C3-10)环烃基(C1-6)烃基、杂(C3-10)环烃基(C1-6)烃基、(C6-10)芳基(C1-6)烃基、杂(C5-10)芳基(C1-6)烃基、(C9-10)二环芳基(C1-6)烃基或杂(C8-10)二环芳基(C1-6)烃基;R18是氢、(C1-6)烃基、(C3-10)环烃基(C0-6)烃基、杂(C3-10)环烃基(C0-6)烃基、(C6-10)芳基(C0-6)烃基、杂(C5-10)芳基(C0-6)烃基、(C9-10)二环芳基(C0-6)烃基或杂(C8-10)二环芳基(C0-6)烃基,条件是当X3是***基时,则R18是(C1-6)烃基、(C3-10)环烃基(C1-6)烃基、杂(C3-10)环烃基(C1-6)烃基、(C6-10)芳基(C1-6)烃基、杂(C5-10)芳基(C1-6)烃基、(C9-10)二环芳基(C1-6)烃基或杂(C8-10)二环芳基(C1-6)烃基;并且,其中在R3、R4、R15、R17和R18中,任何脂环族或芳香族环系均是未取代的或进一步被1至5个彼此独立地选自(C1-6)烃基、(C1-6)亚烃基、***基、卤素、卤素取代的(C1-4)烃基、硝基、-X5NR12R12、-X5NR12C(O)R12、-X5NR12C(O)OR12
、-X5NR12C(O)NR12R12、-X5NR12C(NR12)NR12R12、-X5OR12、-X5SR12、-X5C(O)OR12、-X5C(O)R12、-X5OC(O)R12、-X5C(O)NR12R12、-X5S(O)2NR12R12、-X5NR12S(O)2R12、-X5P(O)(OR12)OR12、-X5OP(O)(OR12)OR12、-X5NR12C(O)R13、-X5S(O)R13、-X5C(O)R13和-X5S(O)2R13的基团和/或1个选自-R14、-X5OR14、-X5SR14、-X5S(O)R14、-X5S(O)2R14、-X5C(O)R14、-X5C(O)OR14、-X5OC(O)R14、-X5NR14R12、-X5NR12C(O)R14、-X5NR12C(O)OR14、-X5C(O)NR14R12、-X5S(O)2NR14R12、-X5NR12S(O)2R14、-X5NR12C(O)NR14R12和-X5NR12C(NR12)NR14R12的基团取代;并且,在R3和R4内,任何脂肪族部分均是未取代的或进一步被1至5个彼此独立地选自***基、卤素、硝基、-NR12R12、-NR12C(O)R12、-NR12C(O)OR12、-NR12C(O)NR12R12、-NR12C(NR12)NR12R12、-OR12、-SR12、-C(O)OR12、-C(O)R12、-OC(O)R12、-C(O)NR12R12、-S(O)2NR12R12、-NR12S(O)2R12、-P(O)(OR12)OR12、-OP(O)(OR12)OR12、-NR12C(O)R13、-S(O)R13和-S(O)2R13的基团取代;其中X5、R12、R13和R14如上所定义,条件是当X3是***基且X2是-OR4(其中R4如-R14所定义)或-NHR18时,则R14或R18中存在的任何芳香族环系不再进一步被卤素、(C3-10)环烃基、杂(C3-10)环烃基、(C6-10)芳基、杂(C5-10)芳基、(C9-10)二环芳基或杂(C8-10)
二环芳基所取代;条件是只有一个二环结构存在于R3、R4或R15中。
本发明的第二方面是含有与一种或多种适宜的赋形剂相混合的式I化合物或其N-氧化物衍生物、单独的异构体或异构体的混合物或其可药用盐的药物组合物。
本发明的第三方面是在动物中治疗抑制组织蛋白酶S可以预防、抑制或改善疾病的病理学和/或症状学的疾病的方法,该方法包括向所述动物施用治疗有效量的式I化合物或其N-氧化物衍生物、单独的异构体或异构体的混合物或其可药用盐。
本发明的第四方面是制备式I化合物及其N-氧化物衍生物、前药衍生物、保护的衍生物、单独的异构体和异构体的混合物及其可药用盐的方法。
发明详述定义除非另有说明,为了本发明的目的而将本说明书和权利要求中使用的如下术语进行定义并且这些术语具有如下含义。
“脂环族”是指特征在于碳原子排列成闭合的非芳香族环结构的部分,其具有与脂肪族类似的性质,并且可以是饱和的或是含有两个或多个双键或三键的部分不饱和的。
“脂肪族”是指特征在于组成碳原子的排列呈直链或支链排列的部分,并且可以是饱和的或是含有两个或多个双键或三键的部分不饱和的。
“烃基”本身是指含有所示碳原子数的直链或支链、饱和或不饱和的脂肪族基团(例如(C1-6)烃基包括***、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、异丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-***烯丙基、乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基等)。与另一个基团在一起的烃基(例如在芳基烃基中)是指含有所示原子数的直链或支链、饱和或不饱和的脂肪族二价基团,或当没有原子时指的是键(例如(C6-10)芳基(C0-3)烃基包括苯基、苄基、苯乙基、1-苯基乙基、3-苯基丙基等)。
除非另有说明,“亚烃基”是指含有所示碳原子数的直链或支链、饱和或不饱和的脂肪族二价基团(例如(C1-6)亚烃基包括亚***(-CH2-)、亚乙基(-CH2CH2-)、三亚***(-CH2CH2CH2-)、四亚***(-CH2CH2CH2CH2-)、2-亚丁烯基(-CH2CH=CHCH2-)、2-***四亚***(-CH2CH(CH3)CH2CH2-)、五亚***(-CH2CH2CH2CH2CH2-)等)。
“1,1-亚烃基”是指含有所示碳原子数的直链或支链、饱和或不饱和的脂肪族二价基团(例如1,1-(C1-6)亚烃基包括亚***(=CH2)、1,1-亚乙基(=CHCH3)、1,1-亚异丙基(=C(CH3)2)、1,1-亚丙基(=CHCHX2CH3)、1,1-亚-2-丙烯基(=CH-CH=CH2)等)。
“氨基”是指基团-NH2。除非另有说明,含有氨基部分的本发明化合物包括其保护的衍生物。对于氨基部分,适宜的保护基包括乙酰基、叔丁氧基羰基、苄氧基羰基等。