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第三军医大学新桥医院呼吸研究所王长征马千里(重庆400037)
过去认为慢性阻塞性肺疾病(COPD)基本上没有有效的治疗药物,但近10年来在COPD药物
治疗方面取得的进步,彻底改变了这种认识。2004年ATS/ERS[1]联合发表的COPD诊治文件
第一次提出了COPD的一种“可治疗(treatabledisease)”的疾病。随后,2006年版的GOLD
也将COPD是可治疗的疾病写入了COPD定义。是什么药物改变了对COPD药物治疗的认识?
主要的证据来自吸入激素(ICS)联合长效2激动剂(LABA)以及长效抗胆碱能药物治疗
COPD的临床研究。目前这两类药物已成为COPD治疗的核心药物。本文综述当前治疗
COPD的常用药物以及未来新药的研发方向和进展。
一、当前COPD常见治疗药物
目前许多循证医学的证据表明,药物治疗可以减轻COPD活动后呼吸困难等症状,改善
生活质量,提高活动耐受能力,减少急性加重频率,减轻急性加重严重程度。对长期使用ICS
联合LABA有可能减少COPD死亡率和减缓肺功能的下降速率。但证据仍不够充分,还没有
得到一致的公认。
2011年发表的新版GOLD将COPD患者按照症状多少和急性加重风险大小进行分类,并
根据这种分类推荐不同的药物治疗。目前稳定期COPD的药物治疗主要能达到的疗效为改善
症状,减少急性加重风险。GOLD推荐的治疗药物也主要针对这两个方面进行。症状少的患
者主要采用短效支气管扩张剂。症状多的患者则推荐使用长效支气管扩张剂。对急性加重风
险高的患者推荐采用ICS联合LABA或长效胆碱能拮抗剂。次选方案包括LABA联合LAMA,
LABA联合PDE4抑制剂或LAMA联合PDE4抑制剂。
1、支气管扩张剂;目前使用的支气管扩张剂根据作用机制不同主要有两大类,即2
激动剂和抗胆碱能药。这两类药又根据作用时间长短分为长效和短效制剂。短效2激动
剂有:沙丁***醇、特布他林;短效抗胆碱能药异丙托溴铵。长效2激动剂有沙美特罗、
福莫特罗,长效抗胆碱能药有噻托溴铵。
口服制剂的支气管扩张剂不良反应较多,因此优先推荐吸入制剂。如果单独使用2激
动剂或抗胆碱能药治疗效果不佳,也可以两种药物联合使用。
2、ICS及联合制剂COPD是一种以中性粒细胞炎症为主的慢性气道疾病,与哮喘的气道
炎症显著不同。除重度和极重度COPD患者使用ICS可以减少急性加重外,没有研究证据显
示长期单独ICS治疗可以使轻中度COPD获益。而ICS联合LABA治疗可以获得比这两种单独
成分使用更好的疗效。但通常ICS治疗COPD需要比治疗哮喘的剂量更大,在我国批准用于
治疗COPD的联合制剂有沙美特罗/***替卡松(50/500g)。
3、磷酸二酯酶(PDE)抑制剂茶碱类药物是大家熟悉的PDE抑制剂。PDE有多种不同
的亚型,但茶碱对其亚型的选择性差。茶碱具有较弱的抗炎和支气管扩张作用,但由于其不
良反应较多。在COPD治疗中可以作为辅助,备选的治疗药物。茶碱类药物在欧美使用很少,
但它仍是我国,尤其是基层医疗机构广泛使用的药物之一。
罗***司特最早由德国奈科明公司开发,目前被日本武田公司收购。罗***司特已经完成在
我国的注册临床试验,预计近期将被批准在我国上市。罗***司特是选择性较好的PDE4抑制
剂,具有一定的抗中性粒细胞炎症和扩张支气管的作用[2]。临床研究的结果显示,罗***司
特治疗可以显著减少COPD患者支气管黏膜中的中性粒细胞、肺泡巨噬细胞、CD8T细胞浸
润,减低IL-8和弹性蛋白酶等炎症标志物水平。罗***司特改善肺功能的作用较缓慢,而且改
善程度(改善FEV1<100ml)不及目前使用的长效支气管扩张剂。罗***司特的主要作用是,与其
它COPD药物联合使用可以进一步的减少急性加重[3]。尤其是对有频繁加重史和慢性咳嗽、
咳痰史患者更为显著。罗***司特的主要不良反应为胃肠道反应。对有AECOPD高风险的C和
D类患者,2013版GOLD推荐罗***司特最为次选方案与长效支气管扩张剂、ICS联合使用。
4、其它祛痰药(羧甲司坦)、抗氧化剂、免疫调节剂等。羧甲司坦是价格非常低廉的药
物,钟南山院士牵头的“PEACE”研究[4]证明了对没有合并使用ICS联合LABA或LAMA的患
者,长期服用羧甲司坦可以显著地减少AECOPD的发生风险(%)。羧甲司坦可以
作用COPD患者长期使用的辅助治疗药物。抗氧化剂、免疫调节剂等其它药物的疗效还没有
充分的临床研究证据显示其有效性。在目前COPD的治疗中只能起辅助和次要的作用。
二、新药物研发进展
(一)、支气管扩张剂长效支气管扩张剂是目前治疗COPD的主要药物。目前在开发的主
要是长效2激动剂和抗胆碱能药。
1、长效2激动剂当前使用的LABA作用维持大约为12小时,正在开发中的LABA作
用时间达到24小时左右,被称为”超长效(ultraLABA,ULABA)”,每日一次的ULABA使用
更为方便,有利于提高患者治疗的依从性。在开发之中的ULABA其代表有茚达特罗
(Indacaterol)、维兰特罗(Vilanterol)、Olodaterol、卡莫特罗(Carmoteol)等。这些ULABA
中,茚达特罗研发进展最快,已经分别被欧盟(2009)和美国FDA(2011)批准上市,2012年
底在我国也已经被批准上市。
⑴、茚达特罗(Indacaterol)由诺华公司开发。茚达特罗即是长效也是速效支气管扩张剂,
能够快速起效,疗效具有剂量依赖性。研究结果显示,每日使用一次的茚达特罗与每日使用
二次的沙美特罗和福莫特罗以及抗胆碱药噻托溴铵比较改善肺功能等指标相似,但改善呼吸
困难及生活治疗方面甚至更好[5]。同时也具有良好的患者耐受性和安全性。茚达特罗与糠
酸莫米松的联合制剂正在临床试验之中。茚达特罗与糠酸莫米松联合制剂
可以每天使用一次,有利于提高患者使用的依从性,是未来新药研发的方向。
⑵、卡莫特罗(Carmoterol)是另一种作用时间可持续24h或者更长的新型LABA,具有
极高的活性和对β2的选择性,能够快速的起效。卡莫特罗由日本田边制药(Tanabe
Seiyaku)开发,通过吸入给药,,3μg的作用可持续24hr。已发
表的临床研究显示卡莫特罗有良好的安全性改善的FEV1作用甚至可持续到30h。和布地耐
德有正向的相互作用,有可能发展卡莫特罗和布地耐德联合的复方制剂,给COPD和哮喘的
联合治疗提供新的选择。
⑶、阿福特罗(Arformoterol)商品名:Brovana,是外消旋福莫特罗(R,R-福莫特罗)的单
一异构体。它由美国Sepracor公司开发,其雾化制剂最近已被美国FDA批准使用。它是一
种安全有效的支气管扩张剂。虽然它的作用持续时间小于24h,但III期临床研究显示大剂
量阿福特罗雾化吸入改善FEV1超过15%的时间可达24h以上。而且阿福特罗还被发现能
降低小气道上皮细胞IL-8的产生。
⑷、维兰特罗(Vilanterol)由GSK公司开发,作用强于沙美特罗,且起效更快,可维持
24h。目前已在完成III期临床试验。Hanania等[6]报道维兰特罗治疗中重度COPD的结果。
维兰特罗与安慰剂比较,在第28天改善谷值FEV1大于130ml,呈剂量依赖的关系。
目前在研发的LABA多为全激动剂,起效时间快,维持时间长,大都可以达到24hr左
右。这代表了未来LABA发展的方向。
2、长效抗胆碱能药目前在开发中的有森林实验公司的阿地溴铵(aclidiniumbromide)、
诺华公司的格隆溴铵(Glycopyrroniumbromide)、Umeclidinium(GSK公司)、PF4522971
(辉瑞)、CHF5407(ChiesiFarmaceutici)等。
⑴、格隆溴铵目前格隆溴铵已经完全了4项II期和III期临床试验,并获得欧盟和日本
批准用于COPD的治疗。50g每天使用一次可以显著地改善FEV1。在GLOW1和GLOW2
研究中格隆溴铵与安慰剂对比,改善FEV1值为108mL-97mL(P〈)。格隆溴铵还能显
著改善生活质量,减少急性加重率,缓解药物的使用。格隆溴铵扩张支气管的作用的起效
时间甚至优于噻托溴铵,安全性则与噻托溴铵相似。与安慰剂比较,显著延长中重度急性
加重的时间达31%-34%(分别在GLOW1和GLOW2研究中)。()
⑵、阿地溴铵阿地溴铵也已完全III期临床试验,于2012年3月向美国FDA提交了上市申请。
临床研究结果显示每日使用一次对FEV1的改善仅59-67ml,没有达到美国FDA规定的最小
临床意义差值(MCID)的100ml。但每日使用两次的研究阿地溴铵可以持续的改善肺功能
FEV1超过100ml,同时还是显著地改善患者症状,提高生活质量。
⑶、UmeclidiniumI体外实验显示对平滑肌条的舒张作用长于噻托溴***。II期临床试验结果显
示,改善FEV1的作用与噻托溴***相似。Donohue等[7]报道GSK573719每日一次治疗15天
时与安慰剂比较改善谷值FEV195-186mL(p<),每日二次谷值FEV1,改善为79-172m,
而作为对照的噻托溴***
泛使用的噻托溴***在药理学特性和临床治疗的有效性和安全性等方面均没有显著的差异。
阿地溴铵甚至作用时间还不能有效地维持24h,而需要每日使用两次。
3、双功能作用药物这是一类全新结构的新型支气管扩张剂,其特点是单一分子的化合
物却同时具有激动剂和胆碱能受体拮抗剂功能,因为被称为双功能药物。
β2(Bi-functional)
其代表是GSK和Theravance公司联合研发的GSK961081。GSK961081的作用可维持24hr。
Wielders等[8]报道采用GSK961081治疗中重度COPD为期4周的多中心、双盲安慰剂对照研
究,结果显示与安慰剂比较,治疗29天的谷值FEV1改善达155–277mL,其改善FEV1的作
用也显著优于沙美特罗。
(二)、联合制剂目前在开发之中的联合制剂包括LABA+LAMA和ICS+LABA。1、
LABA+LAMA目前在开发中的LABA+LAMA联合制剂有茚达特罗/格隆溴铵(QVA149
诺华)、维兰特罗/Umeclidinium(UMEC,GSK)、Olodaterol/噻托溴***(BI)和
Formoterol/glycopyrronium等。由于LABA和LAMA舒张支气管的作用机制不同,联合使用
可以期望达到协同或相加的药理作用,从而获得更好的临床疗效。过去的研究表明LABA联
合LAMA可以比单药更好的减少AECOPD。
研究表明茚达特罗/格隆溴铵联合制剂改善FEV1的作用优于茚达特罗单药,与茚达特罗
的差异可达到117-123ml。茚达特罗/格隆溴铵治疗第7天与安慰剂比较谷值FEV1改善达226
ml(192to260;p<).[9]。
维兰特罗/UMEC在COPD患者中的安全性研究显示,血压、心率、QT间期等改变与安
慰剂比较均无显著差异。
2、ICS+LABA糠酸***替卡松(FluticasoneFuroate,FF):由GKS公司开发的新型ICS。FF是在
FP的基础上将C-17a位上的丙酸基由糠酸基取代。FF是目前ICS中与糖皮质激素受体结合力
最强的ICS,取有最强的抗炎活性,起效时间快,维持时间长。维兰特罗与糠酸***替卡松的
联合制剂(FF/VI)的2项III期临床试验已经结束。这种新型的联合制剂被称为“超级舒利
迭”,每天仅需要使用一次。GSK公司和美国Theravance联合已经向美国FDA和欧盟监管机
构提交了上市申请。等报道治疗天时的改善值达到与
Joseph[10]FF/VI28FEV1220-236Ml,
安慰剂比较差异非常显著(P<)。
3、三药联合制剂近年的研究显示ICS+LABA+LAMA治疗可以比单独使用ICS+LABA或LAMA
更好的疗效。2013版Gold对D类患者推荐可以使用ICS+LABA+LAMA的三联治疗。因此,
将这三种药物置于一个吸入装置的三联复发制剂也在积极地研发之中,如糠酸***替卡松+
Vilanterol+GSK573719或糠酸***替卡松+GSK961081(MABA)等。
COPD的本质是一种慢性炎症性疾病。过去的研究证明***替卡松/沙美特罗和罗***司特都具有
一定的抗COPD炎症的作用,但作用仍不理想。一些新的抗炎药物也在临床前和小样本的临
床研究,但多数的疗效或安全性仍不理想,离进入临床实用还有较大的距离。目前正在开发
之中的新药主要是新型的超长效支气管扩张剂以及其复发制剂,多数药物已在进行II/III期
临床试验。未来不久的将来这些新药将陆续上市。
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