抗病毒组合物的制作方法.docx

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专利名称:抗病毒组合物的制作方法
技术领域:
本发明涉及抗病毒化合物的药物组合物,该组合物可施用于患有病毒感染的哺乳动物,特别是人。这些组合物中包括由熔融挤出含有一种或多种抗病毒化合物的混合物所得到的颗粒物,以及一种或多种适当的水溶性聚合物,然后研磨所述的挤出混合物。
为了改进抗病毒化合物的生物利用率,将构成本发明的药物组合物的抗病毒化合物通过熔融挤出分散于载体之中,得到固体分散物。
与本发明的抗病毒化合物结构有关的化合物公开于下述现有技术之中Pharmazie(1990),45(4),p284公开了具有抗菌活性的2,4,6-三***-1,3,5-三嗪的三取代衍生物。
.(1990),112,,3,5-三嗪的***代衍生物的合成。
.(1988),108,,4,6-混合官能取代的1,3,5-三嗪。
.(1983),98,(Tuberculostaticagents)对-(2,4-二芳氨基-6-S-三嗪基氨基)-苯甲醛/苯乙***氨硫脲的制备。
.(1981),95,***氨单元的聚
(1,2,4,5-苯四甲酰亚***)的制备。
.(1975),83,-三嗪衍生物。
FR-A-2099730涉及二氨基-,和二硝基-S-三嗪,可用于制备聚合材料或色料。
EP-A-0795549公开了双-芳氧基(氨基)-三嗪基-氧基(氨基)芳基衍生物,为抗病毒剂。
Ashley等人,(.(1960),1月1日,pp4525-4532)描述了脒基苯***并-1,3,5-三嗪,具有良好的杀锥虫活性。
WO91/18887公开了作为胃酸分泌抑制剂的二氨基嘧啶。
EP-A-0588762涉及用N-苯基-2-嘧啶***衍生物作为蛋白激酶C-抑制剂,和抗肿瘤剂。
WO95/10506描述了N-烷基-N-芳基-嘧啶***或其衍生物作为促肾上腺皮质激素释放因子受体拮抗剂。
EP-A-0270111描述了在农业用或园艺用组合物中作为杀真菌剂的嘧啶衍生物。
.(1969),10,pp974-975描述了2,4-双(芳氨基)-5-***-嘧啶,.(1981),95,,4-双(芳氨基)-6-***嘧啶类。
.(1996),39,pp4358-4360讨论了作为非肽类高亲和性人体促肾上腺皮质激素释放因子1受体拮抗剂的
4-苯***基-6-氨基嘧啶类。
EP-0,834,507公开了具有HIV复制抑制性能的取代的二氨基1,3,5-三嗪衍生物。
本发明的由固体分散物构成颗粒物含有(a)下式的抗病毒化合物、其N-氧化物、其药用加成盐或立体化学的异构体形式其中Y是CR5或N;A是CH,CR4或N;n是0,1,2,3或4;Q是-NR1R2,或者在Y是CR5时Q可以是氢;R1和R2各自独立的选自氢,羟基,C1-12烷基,C1-12烷氧基,C1-12烷基羰基,C1-12烷氧羰基,芳基,氨基,一-或二(C1-12烷基)氨基,一-或二(C1-12烷基)氨基羰基,其中前述的每个C1-12烷基基团可任选地和各自单独地被一或二个独立地选自下述的取代基取代羟基、C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基、羧基、C1-6烷氧羰基、***基、氨基、亚氨基、氨基羰基、氨基羰基氨基、一-或二(C1-6烷基)氨基、芳基和Het;或R1和R2一起形成吡咯烷基,哌啶基,吗啉基,叠氮基或一-或二(C1-12烷基)氨基C1-4亚烷基;R3是氢,芳基,C1-6烷羰基,C1-6烷基,C1-6烷氧羰基,被C1-6烷氧羰基取代的C1-6烷基;和每个R4独立地是羟基,卤素,C1-6烷基,C1-6烷氧基,***基,氨基羰基,硝基,氨基,三卤代***,三卤代甲氧基,或在Y是CR5时R4可以表示被***基或氨基羰基取代的C1-6烷基;R5是氢或C1-4烷基;L是-X1-R6或-X2-Alk-R7,其中R6和R7各自独立地是苯基或被一、二、三、四或五个各自独立地选自下述的取代基取代的苯基卤素,
羟基,C1-6烷基,C1-6烷氧基,C1-6烷基羰基,C1-6烷氧羰基,甲酰基,***基,硝基,氨基,和三******;或当Y是CR5时,R6和R7也可选自被一、二、三、四或五个独立地选自下述的取代基取代的苯基氨基羰基,三卤代甲氧基和三卤代***;或在Y是N时,R6和R7也可以选自茚满基或吲哚基,所述的茚满基或吲哚基可被一、二、三、四或五个各自独立地选自下述的取代基取代卤素,羟基,C1-6烷基,C1-6烷氧基,C1-6烷基羰基,C1-6烷氧羰基,甲酰基,***基,硝基,氨基,和三******;当R6是任选取代的茚满基或吲哚基时,优选通过稠合的苯基环连接与分子的其余位置。例如,适当的R6是4-,5-,6-或7-吲哚基;X1和X2各自独立地是-NR3-,-NH-NH-,-N=N-,-O-,-S-,-S(=O)-或-S(=O)2-;Alk是C1-4链烷二基;或当Y是CR5时,L也可选自C1-10烷基,C3-10链烯基,C3-10链炔基,C3-7环烷基,或被一或二个独立地选自下述的取代基所取代的C1-10烷基C3-7环烷基、茚满基、吲哚基和苯基,其中所述的苯基、茚满基和吲哚基可被一、二、三、四,或可能是五个各自独立的选自下述的取代基取代卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、***基、氨基羰基、C1-6烷氧羰基、甲酰基、硝基、氨基、三卤代***、三卤代甲氧基和C1-6烷基羰基;
芳基是苯基,或是被一、二、三、四或五个独立的选自下述的取代基取代的苯基卤素,
C1-6烷基,C1-6烷氧基,***基,硝基和三******;Het是脂族或芳族杂环基;所述的脂族杂环基选自吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、吗啉基、四氢呋喃基和四氢噻吩基,其中每个所述的脂族杂环基可任选地被氧代基团所取代;所述的芳族杂环基选自吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和哒嗪基,其中所述的各个芳族杂环基可任选地被羟基所取代;或下式的抗病毒化合物,其N-氧化物,其药用加成盐、季铵或立体化学的异构体形式其中-b1=b2-C(R2a)=b3-b4-表示下式的二价基团-CH=CH-C(R2a)=CH-CH=(b-1);-N=CH-C(R2a)=CH-CH=(b-2),-CH=N-C(R2a)=CH-CH=(b-3);-N=CH-C(R2a)=N-CH=(b-4);-N=CH-C(R2a)=CH-N=(b-5);-CH=N-C(R2a)=N-CH=(b-6),-N=N-C(R2a)=CH-CH=(b-7);q是0,1,2或可能是3或4;R1是氢,芳基,甲酰基,C1-6烷基羰基,C1-6烷基,C1-6烷氧羰基,或是被甲酰基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧羰基取代的C1-6烷基;R2a是***基,氨基羰基,一或二(***)氨基羰基,被***基、氨基羰基或一-或二(***)氨基羰基取代的C1-6烷基,被***基取代的C2-6链烯基,或被***基取代的C2-6链炔基;
每个R2独立地是羟基,卤素,被***基或-C(=O)R6任选取代的C1-6烷基,C3-7环烷基,被一个或多个卤原子或***基任选取代的C2-6链烯基,被一个或多个卤原子或***基任选取代的
C2-6链炔基,C1-6烷氧基,C1-6烷氧羰基,羧基,***基,硝基,氨基,一-或二(C1-6烷基)氨基,多卤代***,多卤代甲氧基,多卤代甲硫基,-S(=O)pR6,-NH-S(=O)pR6,-C(=O)R6,-NHC(=O)H,-C(=O)NHNH2,-NHC(=O)R6,-C(=NH)R6或下式基团其中每个A独立地是N,CH或CR6;B是NH,O,S或NR6;P是1或2;和R6是***,氨基,一-或二***氨基或多卤代***;L是C1-10烷基,C2-10链烯基,C2-10链炔基,C3-7环烷基,其中所述的每个脂族基团可被独立选自下述的一或二个取代基取代*C3-7环烷基,*吲哚基或异吲哚基,每个基团可被独立的选自下述的一、二、三或四个取代基任选取代卤素,C1-6烷基,羟基,C1-6烷氧基,***基,氨基羰基,硝基,氨基,多卤代***,多卤代甲氧基和C1-6烷基羰基,*苯基,吡啶基,嘧啶基,吡嗪基或哒嗪基,其中所述的每个芳族环可被一、二、三、四或五个独立的选自R2中所定义的取代基任选取代;或L是-X-R3,其中R3是苯基,吡啶基,嘧啶基,吡嗪基或哒嗪基,其中所述的每个芳族环可被一、二、三、四或五个独立的选自R2中所定义的取代基任选取代;和X是-NR1-,-NH-NH-,-N=N-,-O-,-C(=O)-,-CHOH-,-S-,-S(=O)-或-S(=O)2-;Q表示氢,C1-6烷基,卤素,多卤代C1-6烷基或-NR4R5;和
R4和R5各自独立的选自氢,羟基,C1-12烷基,C1-12烷氧基,
C1-12烷基羰基,C1-12烷氧羰基,芳基,氨基,一-或二(C1-12烷基)氨基,一-或二(C1-12烷基)氨基羰基,其中前述的每个C1-12烷基可被一或二个各自独立的选自下述的取代基任选取代羟基,C1-6烷氧基,羟基C1-6烷氧基,羧基,C1-6烷氧羰基,***基,氨基,亚氨基,一-或二(C1-6烷基)氨基,多卤代***,多卤代甲氧基,多卤代甲硫基,-S(=O)pR6,-NH-S(=O)pR6,-C(=O)R6,-NHC(=O)H,-C(=O)NHNH2,NHC(=O)R6,-C(=NH)R6,芳基和Het;或R4和R5一起形成吡咯烷基,哌啶基,吗啉基,叠氮基或一-或二(C1-12烷基)氨基C1-4亚烷基;Y表示羟基,卤素,C3-7环烷基,被一个或多个卤原子任选取代的C2-6链烯基,被一个或多个卤原子任选取代的C2-6链炔基,被***基或-C(=O)R6取代的C1-6烷基,C1-6烷氧基,C1-6烷氧羰基,羧基,***基,硝基,氨基,一-或二(C1-6烷基)氨基,多卤代***,多卤代甲氧基,多卤代甲硫基,-S(=O)pR6,-NH-S(=O)pR6,-C(=O)R6,-NHC(=O)H,-C(=O)NHNH2,-NHC(=O)R6,-C(=NH)R6,或芳基;芳基是苯基或是被一、二、三、四或五个各自独立的选自下述的取代基取代的苯基卤素,C1-6烷基,C3-7环烷基,C1-6烷氧基,***基,硝基,多卤代C1-6烷基和多卤代C1-6烷氧基;Het是脂族或芳族杂环基;所述的脂族杂环基选自吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、吗啉基、四氢呋喃基和四氢噻吩基,其中每个所述的脂族杂环基可任选地被氧代基团所取代;所述的芳族杂环基选自吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和哒嗪基,其中所述的各个芳族杂环基可任选地被羟基所取代;
Het包括了Het所定义的杂环的所有可能的异构体形式,例如,吡咯基还包括2H-吡咯基;Het基团可通过任何适当的环碳原子或杂原子连接于式(I-B)分子的其余位置,例如当杂环是吡啶基时,它可以是2-吡啶基,3-吡啶基或4-吡啶基。
或下式的抗病毒化合物,其N-氧化物、药用加成盐、季铵或立体化学的异构体形式其中-a1=a2-a3=a4-表示下述二价基团-CH=CH-CH=CH-(a-1);-N=CH-CH=CH-(a-2);-N=CH-N=CH-(a-3);-N=CH-CH=N-(a-4);-N=N-CH=CH-(a-5);n是0,1,2,3或4;以及在-a1=a2-a3=a4-是(a-1)的情况下,n可以是5;R1是氢,芳基,甲酰基,C1-6烷基羰基,C1-6烷基,C1-6烷氧羰基,被甲酰基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧羰基取代的C1-6烷基;和每个R2独立地是羟基,卤素,被***基或-C(=O)R4任选取代的C1-6烷基,C3-7环烷基,被一个或多个卤原子或***基任选取代的C2-6链烯基,被一个或多个卤原子或***基任选取代的C2-6链炔基,C1-6烷氧基,C1-6烷氧羰基,羧基,***基,硝基,氨基,一-或二(C1-6烷基)氨基,多卤代***,多卤代甲氧基,多卤代甲硫基,-S(=O)pR4,-NH-S(=O)pR4,-C(=O)R4,-NHC(=O)H,-C(=O)NHNH2,-NHC(=O)R4,-C(=NH)R4或下式基团
其中每个A独立地是N,CH或CR4;B是NH,O,S或NR4;p是1或2;和R4是***,氨基,一-或二***氨基或多卤代***;L是C1-10烷基,C2-10链烯基,C2-10链炔基,C3-7环烷基,其中所述的每个脂族基团可被独立选自下述的一或二个取代基任选取代*C3-7环烷基,*吲哚基或异吲哚基,每个基团可被独立的选自下述的一、二、三或四个取代基任选取代卤素,C1-6烷基,羟基,C1-6烷氧基,***基,氨基羰基,硝基,氨基,多卤代***,多卤代甲氧基和C1-6烷基羰基,*苯基,吡啶基,嘧啶基,吡嗪基或哒嗪基,其中所述的每个芳族环可被一、二、三、四或五个独立的选自R2中所定义的取代基任选取代;或L是-X-R3,其中R3是苯基,吡啶基,嘧啶基,吡嗪基或哒嗪基,其中所述的每个芳族环可被一、二、三、四或五个独立的选自R2中所定义的取代基任选取代;和X是-NR1-,-NH-NH-,-N=N-,-O-,-C(=O)-,-CHOH-,-S-,-S(=O)-或-S(=O)2-;芳基是苯基或是被一、二、三、四或五个各自独立的选自下述的取代基取代的苯基卤素,C1-6烷基,C3-7环烷基,C1-6烷氧基,***基,硝基,多卤代C1-6烷基和多卤代C1-6烷氧基;条件是在化合物中*L是C1-3烷基;R1选自氢、乙基和***时;-a1=a2-a3=a4-表示式(a-1)的二价基团;n是0或1,和R2选自***、***、***、三******、乙氧基和硝基;或*L是-X-R3,X是-NH-;R1是氢;-a1=a2-a3=a4-表示式(a-1)
的二价基团;n是0或1,和R2选自***,***,甲氧基,***基,氨基和硝基,和R3是苯基,其被一个选自下述的取代基任选取代***、***、甲氧基、***基、氨基和硝基;和不包括下述化合物*N,N′-二吡啶基-(1,3,5)-三嗪-2,4-二***;*(4-***-苯基)-(4(1-(4-异丁基-苯基)-乙基)-(1,3,5)三嗪-2-基)-***;和(b)一种或多种药学上可接受的水溶性聚合物。
在前文定义和下文中所用的卤素定义为***、***、溴和碘;作为基团或基团的一部分的多卤代***被定义为一-或多卤素取代的***,特别是用一个或多个***原子取代的***,例如二******或三******;作为基团或基团的一部分的多卤代C1-6烷基被定义为一-或多卤素取代的C1-6烷基,例如卤代***、1,1-二***乙基等;在所定义的多卤代***或多卤代C1-6烷基中,在有一个以上的卤原子连接于烷基时,它们可以相同或不同;作为基团或基团的一部分的C1-4烷基包括具有1-4个碳原子的直链或支链的饱和烃基基团,例如***、乙基、丙基、丁基等;作为基团或基团的一部分的C1-6烷基包括如C1-4烷基中所定义的直链或支链的饱和烃基基团,和含有5或6个碳原子的更高的同系物,例如戊基或己基;作为基团或基团的一部分的C1-10烷基包括如C1-6烷基中所定义的直链或支链的饱和烃基基团,和含有7-10个碳原子的更高的同系物,例如庚基、辛基、壬基或癸基;作为基团或基团的一部分的