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二甲双胍金标准
全球范围内曾经用约400多种草药或植物源性物质来治疗糖尿病
(2005)Goat’srue–Frenchlilac–Italianfitch–Spanishsainfoin:gallegaofficinalisandmetformin:,35,258-260
TheVegetableSystem,ortheInternalStructureandtheLifeofPlants(,published1772)
导言
出版于18世纪后半叶的《植物界》中有关山羊豆的记载
二甲双胍
山羊豆素
(2005)Goat’srue–Frenchlilac–Italianfitch–Spanishsainfoin:gallegaofficinalisandmetformin:theEdinburghconnection.
TheJournaloftheRoyalCollegeofPhysiciansofEdinfurgh,35,258-260
TheVegetableSystem,ortheInternalStructureandtheLifeofPlants(,published1772)
山羊豆素的发现
磺酰脲类的“意外低血糖事件”
二战时期,传染病促使人们大量使用磺***类药物。MarcelJanbon在临床使用2254RP时,发现患者出现强烈的惊厥发作,称之为“意外的低血糖事件”。但由于该药的毒副作用,使磺脲类药物到战后才进入临床
双胍类药物的“降糖副作用”
同时,Curd同样开发出一种具有双胍结构的抗疟疾药物,而其衍生物——二甲双胍也在南非有效地用于治疗流感。当时便已发现,双胍类可以影响血糖但不会引起严重的毒副作用
(1942)Accedentshypoglycemiquesgravesparunsulfamidothiodiazol(leVK57ou2254RP).MontpellierMedical,441,21-22
(1950)N1-3:4-dichlorophenyl-N5-isopropyldiguanide,aderivativeofproguanilhighlyactiveinavianmalaria.
BritishJournalofPharmacologyandChemotherapy,5,438-444
口服降糖药:迷茫和寻觅
平均最大变化值
正常范围(4~)
最大平均变化
-
在治疗糖尿病同时,二甲双胍对正常血糖受试者的血糖没有影响
1961年进行的二甲双胍对糖尿病和正常人群血糖影响的研究
(1961)TreatmentofdiabetesmellituswithNN-,September,29-37
(1961),37,247-254
逐渐认识二甲双胍(格华止)的治疗前景
其它双胍类药物具有大量副作用,导致对二甲双胍安全性的担忧。尤其报道苯乙双胍导致乳酸性酸中毒而在临床逐渐停用
研究证实:双胍类药物在化学特性和生物作用方面存在着极大的差别。二甲双胍的乳酸性酸中毒发生率与其他口服降糖药无明显差异
反应停事件:
所有的新药在临床应用之前均应作致畸性试验
UGDP研究提示:甲苯磺丁脲和苯乙双胍能增加患者死亡引起人们对二甲双胍临床应用的担忧
挑战
解决结果
Aron实验室记录了超过10万次分娩的详尽资料,没有证据显示在这些个体中存在有新生儿的缺陷或者围产期的异常死亡等方面的问题
随后的UKPDS第34研究证实:二甲双胍具有心血管方面的保护作用
(1959)ClinicalexperiencewithDBI(phenformin),80,773-778
(1960)Clinicalevaluationofphenformin(DBI),174,474-480
(2004)Metformininobstetricandgynecologicpractice:&GynecologicalSurvey,59,118-127
UKProspectiveDiabetesStudy(UKPDS)Group.(199)Efficetofintensivebloodglucosecontrolwithmetforminoncomplicationsinoverweightpatientswithtype2diabetes(UKPDS34).Lancet,352,854-865
二甲双胍(格华止)前进所面临的挑战及结果
二甲双胍
胰岛素
葡萄糖
包括抑制线粒体呼吸链、增加胰岛素受体酪氨酸受体激酶活性、促进葡萄糖运转子-4向胞膜转运、促进已去除了细胞内成分的卵母细胞内糖原合成酶的活性、激活AMP蛋白激酶等。
(2000)Evidencethametforiinexertsitsanti-,348,607-614;(2002),63,1259-1272;2003)Reducinginsulinresistancewithmetformin:&Metabolism,29,6S28-6S35;(1993)Invivometformintreatmentamelioratesinsulinresistance:evidenceforpotentiationfoinsulin-reducedtranslocationandincreasedfunctioanlactivityofglucosetransportersinobese(fa/fa),133,304-311;(1998)Potentiationeffectofmetforminoninsulin-,-8;(2002)MetforminincreasesAMP-,51,2074-2081
二甲双胍(格华止)影响膜性结构功能
以改善胰岛素抵抗的机制
二甲双胍对健康受试者和接受口服抗糖尿病药物治疗的2型糖尿病(T2DM)患者红细胞膜流动性的影响
大量的研究显示,二甲双胍可以增加人细胞膜的流动性
(1997),337,103-110
二甲双胍(格华止)可改善红细胞膜的流动性
二甲双胍和磺脲类药物对空腹血糖、餐后血糖、糖化血红蛋白的影响
包含11项研究的荟萃分析证实二甲双胍具有磺酰脲类相同的抗高血糖效应
(1995)Worldwideexperienceofmetforminasaneffectiveglucose-loweringagent:ameta--MetabolismReviews,11(Suppl1),S57-S62.
九十年代苏格兰的临床研究
二甲双胍抗高血糖作用具有剂量正相关效应,最大降糖效果出现于2000mg/d
二甲双胍与HbA1C的剂量-效应关系
二甲双胍与FPG的剂量-效应关系
EfficacyofmetforminintypeIIdiabetes:resultsofadouble-blind,placebo-controlled,dose-;103:491
二甲双胍在糖尿病患者中的双盲、安慰剂对照、剂量-效应研究
九十年代美国对二甲双胍(格华止)的剂量-效应研究