文档介绍：阿片类镇痛药
第一节概述
阿片类镇痛药又称麻醉性镇痛药(narcotic analgetics),是一类能消除或减轻疼痛并改变对疼痛情绪反应的药物。除少数作用弱的药物外,此类药物若使用不当多具有成瘾性,但规范化用于临床时,其止痛导致成瘾极为少见。研究显示,慢性疼痛和癌痛患者长期使用以控缓释阿片类药物为主的治疗时,成瘾的发生率极为罕见。
阿片类药物的镇痛作用机制是多平面的:与外周神经阿片受体结合;阿片类药物又可与位于脊髓背角胶状质(第二层)感觉神经元上的阿片受体结合,抑制P物质的释放,从而阻止疼痛传入脑内;阿片物质也可作用于大脑和脑干的疼痛中枢,发挥下行性疼痛抑制作用。至于阿片类药物与受体结合后又如何抑制痛觉的冲动传递仍不清楚。实验证明,用阿片药后可使神经末梢释放的乙酰胆碱、去甲肾上腺素、多巴***及P物质等减少,此外阿片类药可抑制腺苷酸环化酶,使神经细胞内cAMP浓度下降,并进一步作用在G蛋白。阿片类药物抑制疼痛还涉及钠离子、钙离子、钾离子和***离子传导。
一、阿片类药物的分类
阿片类药物有多种分类方法:
,前者即天然的阿片生物碱(如吗啡、***),后者主要是提取的***碱,不作用于阿片受体,有平滑肌松弛作用。
、半合成衍生物(如双氢***、二乙酰吗啡)和合成的阿片类镇痛药。合成药物又分为4类:①苯哌啶类(phenylpiperidine derivatives),如哌替啶、***等;②吗啡烷类(morphinenans),如左吗喃、左啡诺(levorphanol);③苯并吗啡烷类(bengmorphans),如喷他佐辛;④二苯甲烷类(diphenylmethanes),如***(methadone),右丙氧芬(dextroproxyphene)、镇痛新(pentazocine)。
、κ、δ受体激动剂,该3种受体的分子结构已被确定,并被成功克隆。然而阿片类受体在中枢神经系统内分布以及对不同阿片受体配型的结合能力存在差异。阿片受体内源性配体为脑啡肽、强啡肽和内吗啡肽(
endomorphine)。这些五肽物质分别有不同的基因编码,对不同阿片受体的亲和力不同。脑啡肽对δ受体有较强的选择性,强啡肽对κ受体有较强的选择性,μ受体的内源性配体为内吗啡肽,内吗啡肽在中枢神经系统内与μ受体成镜像分布,其结合力比对δ和κ受体强100倍以上。而以前所认为的β内啡肽并不是μ受体的内源性配体。
μ受体与镇痛关系最密切,并也与呼吸抑制、欣快感、成瘾等副作用相关。μ受体广泛分布于中枢神经,但分布并不均匀,在大脑皮层额部和颞部,中央丘脑,侧丘脑,脑室和导水管周围灰质区受体密度高,这些结构与痛觉的整合和感受有关。在边缘系统和蓝斑核受体也呈高度分布,这些结构涉及情绪和精神活动。中脑艾魏氏核与缩瞳有关。µ受体分布在延脑孤束核,与咳嗽反射、呼吸调整和交感活动相关。与胃肠活动(恶心、呕吐)有关的受体部位是脑干极后区和迷走神经背核。脊髓背角胶状质、固有层、三叉神经背束尾端核的胶质区,交感神经节前纤维也有阿片受体分布,这些结构是痛觉冲动传入中枢的转换站。µ受体表达也是***和乙醇奖赏行为所必须的。
µ受体N端有5个可糖基化的位点,在C内环上存在着蛋白激酶A和蛋白激酶C的磷酸化部位,是阿片类物质受体调节的功能部位。µ受体与G蛋白耦联,通过第二信使起作用,包括抑制腺苷酸环化酶活性,抑制Ca通道,激活K通道。与其他G蛋白耦联受体比较,阿片受体分子的胞浆环和胞内核较小,疏水基团较小。采用放射性配体研究,μ受体分为μ1、μ2两个亚型,选择性的μ1受体拮抗剂纳洛刹腙(Naloxazone)可选择性阻断吗啡诱发的抗伤害作用,而不能阻断吗啡诱发的呼吸抑制和吗啡依赖作用。有研究显示还可能存在有新型的μ受体,吗啡-6β-葡萄糖醛酸苷、***和6-乙酰吗啡是这种新型受体激动剂,而吗啡本身不与该受体产生相互作用。
κ受体1993年由Yasuda等成功克隆。κ受体主要分布在大脑屏状核,前庭耳蜗神经核,嗅球,梨状核,顶部皮层,下丘脑,丘脑室旁核,黑质和被盖核腹侧,脊髓也有一定分布,分布较少区域为导水管周围灰质和蓝斑。在小鼠脑内高表达区为新皮质(5~6层)、梨状皮质、海马、杏仁核、缰核、下丘脑和蓝斑等。
κ受体由380个氨基酸组成,也属于G蛋白耦联受体家族。κ受体有封顶效应的止痛和呼吸抑制作用,还参与神经内分泌及免疫调节。从功能上还可能存在
κ1、κ2、κ3受体亚型,κ3受体亚型介导烯丙吗啡的抗伤害效应,但目前仍缺乏特异性的κ受体亚型拮抗剂,也未能从结构上证实各亚型的存在。
δ受体于1993年被成功克隆,主要分布于皮层,嗅球,海马,杏仁核,基底节和下丘脑。δ受体表达最