文档介绍：第四章新药临床前毒理学研究 (Toxicology Study before Clinic)
药剂学教研室杜倩
第一节研究目的和意义
1、研究意义
使上市新药在临床治疗剂量下无毒,提高临床使用的安全性。
成功的例子:
如青霉素致敏导致许多病人死亡后,人们便进行多方面的深入研究,了解到引起过敏反应的机制是由于青霉素在人体内遇到蛋白质等物质后,生成青霉素酸等半抗原,找出了与人类有同样反应的动物模型-豚鼠,建立起检测这类药物的致敏方法。
2、局限性
WHO在《临床前药物安全实验原则》一书中指出:“虽然事先对生物活性物质进行了最仔细彻底的科学研究,但给人使用仍总是不可避免地冒一定风险”。
造成风险的原因主要来自两方面:一方面是新药本身;另一方面来自毒理学研究手段。
(1)新药本身:
不断改变化学结构和由之而产生的药理学特征,往往超出人们原有的知识,超出经验和研究手段所达到的预测能力。
(2)毒理学研究手段(动物毒性实验):
①实验动物和人为药物反应的种属差异;
②实验动物的数量有限,那些发生率低的毒性反应,在少量的动物中难以发现;
③常规毒性试验所用的动物多系实验室培育的品种,反应较单一;
④毒性实验所用的动物都是健康的,而临床用药的病人则可能同时患有多种疾病;
⑤动物毒性试验中采用大剂量的做法与临床用药相差甚远,特别是那些毒性低、给药量很大的药,有时会给实验结果造成假象。
3、内容和要求
(1)内容:
急性毒性研究(Acute toxicology)
长期毒性研究(long-term toxicology)
特殊毒性研究(Special toxicology Test)
其他相关毒性研究
第二节急性毒性试验( Acute toxicology )
1、定义:
指动物一次或24小时内多次给予受试物后,一定时间内所产生的毒性反应。
2、方法:
定性观察:观察服药后动物有哪些中毒表现,其毒性反应出现和消失的速度如何,涉及哪些组织和器官,最主要的可能毒性靶器官是什么,损伤的性质及可逆程度如何,中毒死亡过程有哪些特征,可能的死亡原因是什么等。
定量观察:观察药物毒性反应与剂量的关系,主要指标有近似致死剂量,半数致死剂量和致死剂量,其中以LD50为主要定量指标(小动物) 。
相关名词
最大耐受量(Maximal tolerance dose, MTD):不引起受试对象死亡的最高剂量。
最小致死剂量(Minimal lethal dose, MLD):引起个别受试动物出现死亡的剂量。
半数致死量(Median lethal dose, LD50):在一定试验条件下引起50%动物死亡的剂量。该值是经统计学处理所得的结果。
未见反应剂量(No observed effect level, NOEL)或未见不良反应剂量(No observed adverse effect level, NOAEL)
一、作用意义
、蓄积性毒性和特殊毒性试验选择剂量提供依据
:系列化合物的合格率分析(除理化性质为主外)也须参考LD50,看生物效应有无明显差别,以抑制药物转运