文档介绍：仿制药杂质检查方法建立和方法学研究与评价
主讲人:许真玉
讲习组成员:霍秀敏、高杨
药品审评中心
2008年7月
一、概述
二、杂质检查方法的建立
三、杂质检查方法学验证的要求
四、杂质检查方法和方法验证常见问题分析
五、几个小问题的计论
六、小结
主要内容
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杂质:任何影响药物纯度的物质统称为杂质。
药品中的杂质按其理化性质一般分为三类:有机杂质、无机杂质及残留溶剂。
有关物质:有机杂质包括工艺中引入的杂质和降解产物等,可能是已知的或未知的、挥发性的或不挥发性的。由于这类杂质的化学结构一般与活性成分类似或具渊源关系,故通常又可称之为有关物质。
有关物质包括已知杂质和未知杂质。
主要内容
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1、杂质检查方法和方法学验证对仿制药的重要意义
(1)安全性的重要保证
-关注毒性杂质
(2)评价仿制药质量是否一致的关健指标之一
-仿制药与被仿制药的质量一致
-杂质的种类和数量不高于被仿制药
(3)杂质研究的基础
-杂质检查方法不合适或方法学验证不完善,杂质检查不可靠,无法准确评价药品质量
一、概述
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仿制药与被仿制药一致性要求
↓
药学方面一致(含量、结构、杂质、其它检查项等)
↓
杂质的数量和种类低于被仿制药,否则需要分析杂质的安全性并提供有关数据,必要时应进行相关的安全性试验
↓
建立杂质适宜的杂质检查方法用于判断一致性
↓
用于工艺优化、去除杂质、考察稳定性、控制药物质量
一、概述
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2、目前国内仿制药研究中杂质检查面临的困难
-杂质来源不清
被仿制药和仿制药杂质的种类和数量不清,包括杂质产生或引入过程、降解途径
-杂质检查方法缺乏针对性
不知控制何种杂质以及为何控制,缺乏安全性数据的支持
-杂质对照品制备困难(受限于工艺困难),方法验证不充分
-杂质检查结果难于评价
研究基础薄弱,需要提高杂质研究水平,包括杂质检查方法和验证水平,以提高仿制药研制水平
一、概述
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例盐酸曲美他嗪片
进口标准釆用梯度洗脱,对3种已知杂质、单个未知杂质及总杂质分别进行控制
国内仿制釆用等度洗脱,仅对未知杂质(单个杂质和/或总杂质)进行控制
国内同品种标准对有关物质的规定:%。
一、概述
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例 BP收载的核黄素磷酸钠杂质检验
-HPLC法
-已知杂质核黄素:对照品法
-其它杂质:相对保留时间加上自身对照的方法
·5-单磷酸核黄素的保留时间为20分钟
·3,4-
·3,5-
·4,5-
·3-
·4-
·核黄素大约2
-4-单单磷酸核黄素峰与5-
一、概述
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3、本讲所依托的主要技术指导原则和技术要求
《化学药物杂质研究的技术指导原则》
《已有国家标准化学药品研究技术指导原则》
过渡期品种集中审评(化学药品)技术要求
FDA、ICH的相关指导原则
-Guidance for Industry,ANDAs:Impurities in Drug Substances,Chemistry,Manufacturing,and Controls Information
-ANDAs:Impurities in Drug Products
-Q3A(R)
-Q3B(R)
一、概述
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4、本讲杂质的范围
有机杂质-包括工艺中引入的杂质和降解产物,化学结构与活性成分的分子式类似或具渊源关系,通常称为有关物质
无机杂质-产生的无机物
残留溶剂-生产过程中使用的有机溶剂
来源-工艺杂质、降解产物、从反应物及试剂中混入的杂质(外源性杂质)等
结构杂质-几何异构体、光学异构体、聚合物、其它甾体、其它氨基酸
一、概述
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