文档介绍：上海第二医科大学
博士学位论文
毒蕈碱乙酰胆碱受体介导的中枢和外周效应的分离及受体表达
的调节
姓名:王昊
申请学位级别:博士
专业:药理学
指导教师:陆阳
20040501
缩写词表芴籪籌·乙酰胆碱阿尔采末病淀粉样蛋白前体蛋臼环磷酸腺苷胆碱酯酶抑制剂中国仓鼠卵细胞脑脊液培养基鞍着剂J芴蛋白激酶种萍高效液相色谱於』一甲基黄睽呤,姿峒〈’猘5诙娇拼笱Р┦垦芯可弦德畚缩写倒袭瑀琹—·一—’.痗【
中英文药名对照表山莨菪碱受体拮抗剂阿托品受体拮抗剂卡巴胆碱受体激动剂毛果芸香碱受体激动剂东莨菪碱受体拮抗剂人参炔醇卜海第一医科大学博士研究生毕业论文
毒蕈碱乙酰胆碱受体介导的中枢和外周效应的分离及受体表达的调节中文摘要毒蕈碱乙酰胆碱受体,芴激动剂被认为是阿尔采末病’珹治疗中最具壕暗幕衔镏唬但中枢及外周效应共存产生的外周副作用,以及长期应用后中枢受体。獾致的耐受性制约该类化合物在治疗中的应用。因此探索新的联合用药模式以克服上述制约因素具有极其重要的理论和治疗意义。本课题首先在整体动物水平观察芴寮ざ撩ü肯慵琾对小鼠记忆功能以及外周胆碱能系统的作用,结果显示能够改善由东莨菪碱引起的记忆功能缺失,但伴有严重的唾液分泌增加、心率下降、小肠蠕动增强等外周毒蕈碱样作用。体拮抗剂山莨菪碱,在与合用后,能够在保留后者记忆增强功能的同时拮抗其外周毒蕈碱样作用。之后,应用能够同时检测脑和血清内和康姆聪郒ㄑ芯苛肆揭┰谥惺嗉巴庵茏橹械姆制商卣鳎并证实易透过血脑屏障,在脑组织内的含量较高,而;:易穿过血障,在脑内检测不到。同时应用家兔输精管、豚鼠右心房和豚鼠纵肠肌组织的生物检定阱及转人和受体亚型赴姆派渑涮宸治鎏教謕蚢对芴逖切偷难≡裥裕峁允緋訫芴宓那缀托愿哂贛芴澹鯽对、和受体的亲和力相近。此外,应用转人受体亚型的赴证实芴寮ざ羛芄患亮恳览敌缘亟档蚆芴宓谋泶锩芏龋哂欣嗌经生长因子活性的小分子腊溶性三七提取物梢酝ü朔躊通路促进赴趆基因转录,使受体表达出现向上调节。上述研究表明外周芴遛卓辜羇可以有效分离芴寮ざ林惺啻僦羌巴庵芏巨钛副作用,类神经生长因子物质哂辛己玫纳系鱉芴灞泶锏淖饔茫提示与芴寮ざ亮:嫌τ镁哂欣砺酆褪导尚行裕狹受体激动剂进一步用于治疗提供新策略。汉5诙娇拼笱Р┦垦芯可弦德畚中文摘蛰
关键词阿尔采末病:毒蕈碱乙酰胆碱受体;毒蕈碱乙酰胆碱受体激动剂:毒蕈碱乙酰胆碱受体拮抗剂;副作用;向上调节汉5谝欢娇迫搜Р﹞二研究生毕业论文中立摘凄
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能神经元所在的缀思捌渖窬宋渡淝淮竽云げ愫秃B聿课痪阿尔采末病’,且恢忠越行匀现9δ苷习图忆损害为临床特征,以脑组织萎缩、老年斑、神经纤维缠结和脑血管沉淀物为病理特征的中枢神经系统退行性疾病,在岁以上老年人中患病率为ィ是威胁老年人身心健康的三大疾病之一,已同益受到人们的关注【俊5獳牟因尚不明确,假说众多,如神经递质缺陷、炎症、自由基损伤、淀粉样蛋白、神经毒作用等,其中“胆碱能假说”被普遍接受,认为中枢胆碱能神经系统功能缺失是导致患者认知和记忆功能障碍的重要病理原因【。早在年,和头⑾终3扇嗽诜弥惺嘈缘ḿ钅茏瓒弦┒馆屑詈螅生与患者相似的记忆缺失;此后大量的病理资料显示在患者脑中,胆碱出现严重的神经元变性和缺失,乙酰胆碱,合成明显减少R虼司哂性黾油淮ゼ湎赌贏含量或拟钚缘囊┪锬芄幻植拐庵种惺胆碱系统功能缺失,改善汜忆功能,是治疗重要的药理学方向。针对“胆碱能假说”出现的胆碱酯酶抑制剂,如、、和石杉碱甲等,通过抑制突触间隙内乙酰胆碱酯酶活性减少猓黾悠浜浚瞧裎狶唯一一类得到美国忌鲜械闹瘟艫┪飔⋯。但仍有部分病人会斟为托服用高剂量被蛟谠黾右┪锛亮抗讨蟹⑸难现赝庵艿ḿ钅芟低掣弊用而放弃治疗。并且该类药物仅对轻、中度患者有效,随着病人脑内胆碱能系统神经元突触的进一步减少,曾经有效的药物将逐渐失去疗效。然而,患者脑中胆碱能神经元突触后膜上的毒蕈碱样乙酰胆碱受体,,即芴宓氖坎唤鑫此孀诺ḿ能神经元的缺失而减少,甚至有所增加,提示虽然脑中存在胆碱能神经突触的缺失,但模拟饔玫腗受体激动剂能够通过直接活化突触后膜芴兴奋突触后神经元,弥补胆碱能系统低功,在疾病的早、中、晚期均可发挥疗效。刚罱海第一医科入学博士研究生毕业论文前言,
内区、一个细胞外醵和一个细胞内醵。在细胞膜上,区生长的中草药一唐古拉山莨菪中提取的生物碱,年问世以来⋯直广泛廊此外,芴寮ざ粱咕哂性黾觓一淀粉样蛋白前体蛋白置冢跎賢蛋白磷酸化的作用,对遏止和延缓疾病的进程有益。但到目前为止,针对芴寮ざ恋难芯渴贾瘴纯7⒊隹捎糜贏俅治