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发布日期 20071113
栏目化药药物评价>>综合评价
标题肝病药物研发中需关注的几个问题
作者李志万卓宏张若明
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正文内容
审评五部十室李志万卓宏张若明
肝病用药包括抗病毒药、治疗肝纤维化用药、治疗脂肪肝用药、改善肝功能辅助用药;我国是肝病大
国,根据一些比较权威的统计结果来看,我国有乙型肝炎病毒(HBV),其中慢性乙肝患者
3000万,丙肝患者4千万,随着生活水平提高,脂肪肝患者人群也日益增大。肝脏系统疾病已成为是严重
危害人民群众健康的公共卫生问题,在我国肝病用药的研发具有重要意义。
治疗肝脏疾病的药物在具有与其他药物相同的共性的同时,还具有其独特性:多需要长期用药,如抗病
毒药物用药;所用药物多数作用于肝脏部位。在进行该类药物的研发时,要密切结合上述特点进行相应的
研究。下面就我们对此体会作简要阐述:
1 在药学研究中加强对杂质的控制:杂质是影响药物安全性的重要因素之一,为防止长期用药可能导致
的积蓄作用,应对杂质采取更严格的要求,这既体现在对杂质限度严格要求上,也包括对杂质种类,尤其
是对有毒杂质应进行严格要求。需要强调的是,这里所说的杂质既包括有机杂质,也包括无机杂质;对制
剂来讲,杂质既可能来源于原料药,也可能来源于辅料,甚至来源于内包材。具体的杂质研究工作可参考
《化学药物杂质研究的技术指导原则》和相关技术指导原则进行。
2 剂型的选择:同样是考虑到需要长期用药,此类药物应具有较高的适用性,在可取得相同疗效情况
下,如可制成口服用药,便不应制成注射剂,如可制成小容量注射剂,便不制成大输液。从临床医生反馈
信息看,如日用一次的大输液制剂临床连续用药超过一个月,则会极大地降低药品的适用性。对于新药而
言,此时可考虑通过药物的修饰、剂型的改进等措施开发出合理的剂型。
3 关注辅料的影响:辅料在《药品管理法》中的定义是生产药品和调配处方时所用的赋形剂和附加剂,
它具有满足制剂成型、方便应用、保持主药有效和稳定、甚至降低毒性等作用。作为化学成分,多数辅料
也含有程度不同的杂质,部分杂质也是有害的;为减少辅料引入的杂质,应在首先在选择高质量辅料的同
时,还要坚持最低用量原则;从另一方面讲,即便辅料不含有杂质,考虑到辅料也多经肝脏代谢,过多的
辅料会加大患者肝脏的负担;其次还应选用无毒性的辅料,尽量避免使用具有肝毒性辅料,如十二烷基硫
酸钠、DM-β-CD,尽管其毒性较小,但也应尽可能地回避由此带来的对肝脏的进一步危害;第三,部分
辅料可能对肝脏疾病具有一定的作用,如常见的乳化剂大豆磷脂,使用该类辅料,可能会加大对新药活性
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评价的难度;如必须使用,此时一般应在药效学研究中设计辅料空白、成品的对比试验,以说明辅料选用
的合理性。
防腐剂/抑菌剂也可视为辅料的一种,除大剂量使用可能会导致肾功能损伤等急性中毒外,长期小剂量
使用也可能带来慢性中毒导致肝脏病变