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发布日期 20071130
栏目化药药物评价>>综合评价
标题浅谈溶出度检查方法的建立
作者王亚敏
部门
正文内容
审评五部王亚敏
溶出度系指药物从片剂、胶囊剂和颗粒剂等固体制剂在规定的条件下溶出的速率和程度。它是一种模
拟口服固体制剂在胃肠道中的崩解和溶出的体外试验法,是评价和控制药品制剂质量的一个重要指标,对
评估制剂的批次质量、优化处方及制备工艺、保证处方工艺等变更前后产品质量的一致性有重要作用。
在中国药典附录收载的“溶出度测定法”种,对转篮法(一法)和桨法(二法)小杯法(三法)的仪
器装置、测定方法和结果判定标准给予了较详细的规定。但是,如何研究和建立一个有效的溶出度检查方
法,是药品研发者和生产者更加关注的问题。
本文参考拟在新版美国药典中增加的<1092>章节“溶出度检查方法的建立和验证”(The dissolution
Procedure: Development and Validation),结合笔者的工作体会,重点介绍溶出度检查方法的建立相关内
容。
1、了解原料药和制剂的相关理化性质。
在建立溶出度检查方法前,需首先了解原料药和制剂的相关理化性质。
对于原料药,有两方面需要了解,一是药物在不同pH条件下的溶解度,或在不同介质中的溶解度,二是
药物在溶液状态下的药物的稳定性。由于溶出度检查方法要求药物在选择的介质中可以满足漏槽条件的要
求,了解不同pH条件下的溶解度对介质的选择有重要意义。需要注意的是,当通过调节介质组成(如表
面活性剂、pH、缓冲液等)以达到漏槽条件时,需注意评估表面活性剂、pH、缓冲液对药物溶解性和稳
定性的影响。
药物pH 溶解度曲线的测定应在37±1℃下进行, 。pH值
测定个数需依据药物的离子化特性来决定,例如,当药物的pka为3 5时,药物的溶解度应在pH=pka,
pH=pka+1, pH=pka-1, pH=1和pH=,pH值测定个数应可以满足准确绘制pH 溶解度曲线的需
要。每个pH处溶解度数值至少测定,并根据实验结果的偏差情况适当增加测定次数。药典中收载的缓冲
溶液可以用于溶解度测定,如果这些缓冲液的理化性质不适合于测定药物的溶解度,可用其他的缓冲液代
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替。药物加入缓冲液后应注意验证溶液的pH值。溶解度测定除传统的摇瓶法外,若有试验数据证明其他
方法可测定被测药物的平衡溶解度,也可采用其他方法。缓冲溶液中药物的浓度应使用专属性好且重现性
好的实验方法测定,该方法应可以将原型药物与其降解产物有效分离。
对于制剂,可能影响溶出的重要因素有制剂包衣情况、硬度、脆碎度、崩解时限、处方中增溶剂情况
和其他辅料的影响。辅料有时会影响药物的吸收速度与程度,如大剂量表面活性剂(如聚山梨酯80)通常
会增加药物的溶解度和加速药物的溶出。而片剂中使用比重较轻辅料量较大或使用