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发布日期 20080804
栏目化药药物评价>>综合评价
标题非专利药物杂质研究-4:非专利药物申请(ANDA)管理透视
作者蒋煜吕东
部门审评三部
正文内容
审评三部翻译蒋煜校核吕东
6、杂质控制
杂质控制指基于单个杂质或者给定杂质谱确定水平下的生物安全性而获取和评价数据的过程。在合适
时,建议申请人提供包括安全性考虑在内的建立杂质可接受限度的依据。
当满足下述一个或多个条件时,可以认为某杂质得到了控制:
·当杂质实际观测水平以及预期的可接受限度未超出FDA已经批准的人用药物制剂杂质实际观测水平。
·当杂质是药物制剂重要的代谢产物时。
·当杂质实际观测水平以及预期的可接受限度通过科学文献足以判定时。
·当杂质实际观测水平以及预期的可接受限度未超过通过体外遗传毒性比较研究得到的正确评估限度时。
虽然“定量构效关系(QSAR)”程序(译者注:拟在他文介绍)可用来预测单一杂质或者给定杂质谱的
毒性,通常不将其结果作为质量控制目的的最终结论。
控制限度
参照ICH Q3A和ICH Q3B内容,表1和表2分别揭示了基于最大日给药量的原料药和制剂的推荐控制限
度。当超过上述控制限度时,应对杂质水平进行控制。在某些情况下,可能需要提高或降低杂质的控制限
度。如:当有证据显示某类药物或者治疗产品所含的杂质与患者中的不良反应相关时,降低该杂质控制限度
显得非常重要。因此,如果安全性方面担忧较低,则可能选择较高的杂质控制限度。所以,在建立替代控制
限度时,需要考虑患者人群,药物类别作用,以及历史安全性数据等因素。
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图2:鉴定和控制原料药以及药物制剂中的杂质。a如果杂质显示明显毒性,降低限度比较合适。b例如:该杂
质已知的安全性数据或者结构类别,是否能预测人类可否暴露在实测水平下?c此处所指ADA已批准人用药物
制剂通常指参比药物目录(RLD)。也包括具有相同给药途径以及相似性质的不同药物制剂,如胶囊与片
剂。d在符合以下条件时,可认为某杂质得到控制:?当杂质实际观测水平以及预期的可接受限度未超出FDA
已经批准的人用药物制剂杂质实际观测水平。?当杂质是药物制剂重要的代谢产物时。?当杂质实际观测水平
以及预期的可接受限度通过科学文献予足以判定时。?当杂质实际观测水平以及预期的可接受限度未超过通过
体外遗传毒性比较研究得到的正确评估限度时。e如果合适,应考虑最低的屏障(如:潜在的遗传毒性)。检
测基因点突变以及染色体畸变的研究,均为体外试验,可认为是前当的最低屏障。f如果常规毒性研究正确,
需要设计一个或多个实验以比较不合格与合格产品。实验周期应基于可获得的有关信息,并采用最有可能检
测到潜在杂质毒性的物种进行。在case-by-case基础上,单剂量研究可能是恰当的,特别是对于单剂量药
物。通常认为实验周期在14天-90天比较合适。
/?metho