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发布日期 20090813
栏目化药药物评价>>化药质量控制
标题羟乙基淀粉系列产品研究中需关注的问题(二)--羟乙基淀粉200/
作者审评四部审评八室
部门审评四部
正文内容
目前有多家研究机构和生产企业研究仿制羟乙基淀粉200/
液,下面就这两个产品在研究过程中需要关注的问题与研制单位进行交流。
一、羟乙基淀粉200/
1、制备工艺
羟乙基淀粉200/,经过水解、羟乙基化、精制制得。起始原
料的控制、水解过程的控制、羟乙基化过程的控制、精制过程的控制是制备工艺过程控制的关键点。
(1)起始原料的控制:因为所用的支链玉米淀粉可直接影响到终产品的质量和临床应用的安全性,所以
对玉米淀粉的来源和质量均应关注。建议通过比较完善的供应商审计工作,确定玉米淀粉的供应商,并尽
量固定供应商。玉米淀粉的质量控制除在国家标准基础上,建议还要关注其农药残留情况、重金属情况、
支化度情况(建议控制在95%以上),应在国家标准基础上制定起始原料玉米淀粉的内控质量标准。
(2)水解过程的控制:文献报道的关键工艺参数包括浆液浓度、反应体系中酸浓度、反应温度、反应时
间等等,研究者应结合具体制备工艺对关键工艺参数和工艺参数的控制范围进行系统的研究。水解的目的
是制备特定分子量的淀粉,所以分子量的控制是监测水解反应进程的重要指标。在实际工作中,为监测的
简便可行,有的研究者采用特性粘数进行控制,这种情况下建议通过研究分子量和特性粘数之间的对应关
系,进一步确定采用特性粘数控制反应进程的可行性。
(3)羟乙基化过程的控制:文献报道可以通过控制物料量、碱量、羟乙基化剂量来控制取代度和取代方
式,反应的温度和时间也与反应是否完全密切相关,研究者应结合具体制备工艺对关键工艺参数和控制范
围进行系统的研究。反应程度可以用取代度表示,常用的羟乙基化剂包括环氧乙烷、氯乙醇。
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(4)精制过程的控制:羟乙基淀粉粗品可以采用过滤、超滤、喷雾干燥或者活性炭吸附、重结晶、干燥
等方式进行精制,精制工艺也是除去氯化钠等杂质的重要过程,可以通过监测某些杂质的情况来控制精制
过程。
由于羟乙基淀粉200/、羟乙基化过程获得的一系列分子量产品的混合物,制备过程的控
制情况决定了产品质量情况,所以建议将生产过程及生产过程的控制作为其质量标准的附件,一并用于终
产品质量的控制。
2、结构确证
羟乙基淀粉200/,其结构确证具有一定的难度,建议以已
上市的同产品(如进口产品)为对照品,通过比较对照品和样品的各项结构确证图谱的一致性和相似性来
进行图谱解析和结构确证。根据羟乙基淀粉的结构特点,元素分析、质谱、紫外测试意义不大。红外和核
磁共振光谱能够提供羟乙基化的信息,分子量与分子