文档介绍：高风险产品的质量控制-风险管理
华瑞制药 2009-10 马涛
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高风险药品
范围
大、小容量注射剂
血液制品和生物制品
冻干粉针
中药注射剂
共同特点:绕过人体物理屏障进入血液
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高风险药品
近年典型药害事件及其原因
高风险:一旦发生质量缺陷如微生物污染、杂质污染、交叉污染的后果严重。
事件
原因
齐二药亮菌甲素注射液
掺入二甘醇
安徽欣弗注射液(克林霉素葡萄糖)
剂型设计缺陷导致灭菌不彻底
上海华联注射用甲氨蝶呤
长春新碱交叉污染
完达山刺五加注射液
密封缺陷致病菌污染
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高风险药品
基本质量特性
:风险极高、隐蔽性极强。
:风险高、相对显性。
。
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对无菌制剂的共同要求
可靠的无菌保证是
控制质量风险的核心之一
为什么?
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无菌检查的局限性
无菌检查是抽样检查,是定性检查
1000瓶产品中有1瓶带菌,被抽样到的概率有多大?
无菌检查不能准确反映一批产品的无菌质量
取样量为20瓶时污染率与被抽到的概率的关系
批产品污染率%

1
10
20
被抽到的概率%
2
18
89
99
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如何才能保证产品的无菌?
建立可靠的无菌保证体系
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无菌保证体系
范围
与产品无菌保证相关的所有工艺体系
环境
设备
原材料
生产过程
灭菌工艺
人员卫生
质量保证管理体系
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两类无菌保证工艺
大容量和部分小容量注射剂采用
最终灭菌工艺-无菌保证值不小于6
灭菌F0值通常不小于8
特定条件下F0值可低于8
冻干粉针和部分小容量注射剂采用
非最终灭菌工艺-无菌保证值不小于3
产品采用无菌灌装工艺,密封后适当加热以提高无菌保证水平-部分小容量注射剂
密封后完全不加热-冻干粉针和无菌分装粉针
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加热灭菌的数学规律
细菌芽孢
当某些细菌遇到不良生存环境条件时,为保护自身,在细胞内形成一外壁厚而坚硬的休眠体,该休眠体即称芽孢(Spore)或孢子。
对不良环境如热、化学消毒剂的耐受性远高于生长态细胞
环境条件适宜,恢复生长和繁殖
耐热
80 ℃下长期存活
100 ℃下有相当高的存活率
100 ℃以上死亡过程符合一级动力学方程
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