他达拉非合成研究进展.doc

文档介绍：他达拉非合成研究进展
篝9卷第10期
l1年Il1月
精细与专用化学品
FineandSpecialtyChenticals
{)《}l
?37?
他这箍非舍戌研究进展
要少波,蔡明德,卢小逸,姜中德
(,天津300072;,浙江上虞312300)
摘要:他达拉非(Tadalafil)是一种口服磷酸二酯酶V型(PDE5)抑制剂,用于治疗男性勃起功能障碍(MED).该
化合物的合成路线主要以D一色氨酸和***为原料,进行包括Pictet—Spengler反应形成四氢~咔啉结构,***乙酰化反应和
甲***,报道其合成的文献有数十篇,本文即对合成路线进行综述.
关键词:他达拉非;合成;Pictet—Spengler反应
Recentdevelopmentonthesynthesisoftadalafil
YAOShao—bo,CAIMing—de,LUXiao—yi,JIANGShen—de
(,TianjinUniversity,Tianjin300072,China;
2.******@angQimingPharmaceuticalCo.,Ltd.,Shangyu312300,China)
Abstract:Tadalafilisanoralactivephosphodiesterase(V)inhibitorforthetreatmentofmaleerectiledys—
function(MED).ItsgeneralsynthesisisfromD—tryptophanandpiperonalviaaPictet—Spenglerreaction,chlo—

route,whicharereviewedinthisarticle.
Keywords:tadalafil;synthesis;Pictet—Spenglerreaction
他达拉非(Tadalafil)是一种磷酸二酯酶V型
(PDE5)抑制剂,由葛兰素史克公司(GSK)最初
研发,并随后转让给ICOS公司,后由ICOS和礼来
(EliLilly),作为治
疗男性勃起功能障碍(MED)的药物在美国上市_1].
目前市场上该类药物有西地那非,伐地那非和他达
拉非,这3种药物呈三分天下的局面(药物的结构
见图1).目前,发现该类药物的另外一种临床应用
是治疗肺动脉高压l_2],他达拉非和西地那非已通
过FDA批准上市,用于治疗该类疾病.
3tN)》披越
图1三种药物结构
他达拉非具有活性高,副作用小和半衰期长等
优点,有多篇文献予以介绍].近年来,他达
拉非一直是合成的热点目标,1999年由Daugan
等l8]首次报道其合成路线,在此后的十几年中,又
有许多文献报道其合成方法,本文对其合成进展加
以概述.
1合成路线
他达拉非的结构与西地那非和伐地那非不同,

非的主要原料有4个:D一色氨酸甲酯,***
(piperona1),***代乙酰***和甲***(见图2).下面
就几种不同的合成路线综述如下.
》/
a'-
.
~-c,
1
图2合成他达拉非的原料
收稿日期:2011—08—17
作者简介:要少波(1986一)?男,:姜申德(1963一),男,教授,从事药物化学研究.
?
38?精细与专用化学品第11)卷第l!i;


路线,第一条合成路线见图3.
+
CHO
7
TFA,DCM,4~C
条路线的收率都不高.
,,,一l/\'c02M./9H2
H
+
之o
27
MeN
MeOH
CICH~SOCI.
.
EtaN,DCM
O-J
4
图3合成路线1
该路线以D一色氨酸甲酯为起始原料,二***甲
烷(DCM)作溶剂,在三***乙酸(TFA)的催化
下发生Pictet—Spengler反应(P—S反应),得到顺
式四氢咔啉4和反式四氢咔啉s,经柱层析分离得
到顺式产物;顺式产物4再依次与***代乙酰***和甲
***反应,得到终产物他达拉非l,总收率为25.

为了全部得到顺式四氢咔啉中间体,克