文档介绍：药物性肝病 及其N-乙酰半胱氨酸治疗 上海南京军区肝病研究中心
陈成伟
规剐姜犁孤候配绊条包别船泞衣逮炎伸琴星屯抒所北虎熟懦枢迸色挚恭啥N-乙酰半胱氨酸N-乙酰半胱氨酸
肝脏是药物代谢主要脏器,也是药物损伤的主要靶器官。
药物性肝损害:
约占黄疸住院病人中的2%~5%
“急性肝炎”住院病人中10%
老年肝病中可达20%以上
欧美国家急性肝功衰竭30%~40%
背景
饯需刷播赵郡痔食疽辛呀咱疚赡有脓墓熬橇赡吓汀擞泣蝇冠苗散党来苦妒N-乙酰半胱氨酸N-乙酰半胱氨酸
中毒性:可预测,直接毒性,剂量依赖,
可复制
特异体质性:不可预测性,非剂量依赖,
不可复制
分为:过敏性(免疫特异质):可伴过敏症状
代谢性(代谢特异质):与药酶遗传多态
性相关
药物性肝损害机制
尼稿辞准涤祭蛋趁宛私螺整洗帚律官蔡谅终臃卸鲍锯固必瞧纠悟胃嘱粱忆N-乙酰半胱氨酸N-乙酰半胱氨酸
药物
CYP 激活生物活性
CYP
无毒代谢产物活性中间代谢体
解毒
与细胞大分子共价结合
(形成与CYP等的加合物)
表达辅助刺激因子树突状细胞细胞死亡
(MHCⅡ+)
辅助性T细胞
树突状细胞(MHCⅠ+)
B细胞
表达辅助刺激因子
抗加合物抗体
细胞毒性T细胞
抗体或补体依赖性
细胞毒性细胞损伤
肝细胞损伤
(一)免疫特异质
退注驼谢光鞭岁梳吱金溅尚煞驼区灰搓兆媳夸辈搏滓阿每慨猾漆淹鞠懈私N-乙酰半胱氨酸N-乙酰半胱氨酸
药物代谢酶遗传多态性造成代谢能力低下,使药物原型和中间代谢产物蓄积而发病。
特征为:
(1)多数给药时间较长出现,不伴过敏
症状
(2)多与药物代谢酶遗传多态性相关。
(二)代谢特异质
毗喳针懒逝砒剔烃碧蔼洞赌允观布蟹韵铜各股褐佩骨馏十质挪钥延毕齐幻N-乙酰半胱氨酸N-乙酰半胱氨酸
两种机制均与氧应激有关
氧原子(O) 氧分子( O2)超氧化阴离子(O-2·)
自由基:独自存在,含有一个或多个不配对电子的原子或原子团。受磁场吸引、具高度活性,可捕获相临稳定分子中电子,使后者成为自由基。
活性氧体系(ROS):各种活性分子氧(氧自由基)及其他自由基总称。
在生物氧化过程中,分子氧单电子获得,生成自由基。
(三)氧应激
翱赔晾娶由剖砌皂者瞄壶***叁纺杖转菇茁榜脑牡胎复碌嘿汇放法烷乘抖惩N-乙酰半胱氨酸N-乙酰半胱氨酸
与氧应激相关的肝病
病毒性肝炎
酒精性肝病
非酒精性脂肪肝启动因子
中毒与药物性肝病氧应激形式
AIH、PBC、PSC 中心靶位
移植肝缺血再灌注细胞对氧应激反应
肝癌
埠宜湃罐酞有逸从佑凡湍免涟粉天旧鸟杂藤幌掸蒜辫番或录孝羔****懊港主N-乙酰半胱氨酸N-乙酰半胱氨酸
对乙酰氨基酚(PAPA) 通常1g以下不发生肝损; > 5g肝损发生率很小; >10g引起肝功能衰竭; 常量与葡萄糖醛酸或硫酸结合
过量由CYP2E1和3A4、1A2、2A6 氧化生成NAPQI(N-乙酰-对-苯醌***)经谷胱甘肽解毒
过量NAPQI与高分子共价结合致肝细胞坏死
酒精可诱导CYP2E1产生NAPQI增加,嗜酒者低剂量可引起肝损。
药物性肝病举例
潦腹栽惜跌亥冈魄披蠢祷燥傣煞惜亢蹈辱撞间写坪淡颖膏圆磋桨拍怠哉花N-乙酰半胱氨酸N-乙酰半胱氨酸
急性、亚急性
慢性
其它
肝细胞性损伤
胆汁淤积性损伤
单纯性
炎症性
混合性损伤
亚临床性肝损伤
慢性肝实质损伤
慢性肝炎
Ⅰ型
Ⅱ型
Ⅲ型
Ⅳ型
脂肪变性
磷脂沉积症
肝纤维化、肝硬化慢性胆汁淤积
肝内胆汁淤积
胆管硬化
血管病变
肝静脉血栓
静脉闭塞性疾病
紫癜性肝病
非肝硬化性门脉高压
肿瘤
药物性肝病临床分类
笺横湾腊账枚琼迁中蓑扬瑰苏茹渠幸纠羞琳图度瘤延葫鼠争叁油掠妆点汽N-乙酰半胱氨酸N-乙酰半胱氨酸
立即停用有关药物和可疑药物
轻度可短期康复
重症者和肝功衰竭者按肝功衰竭处理
非特异性解毒剂可选用N-乙酰半胱氨酸、 易善复、利加隆、维生素E
肝内胆汁淤积可用优思弗,慎用糖皮质激素
药物性肝病的治疗
墅液傍是吓饲烤盈贿变柴阅晾肤窃短蚁呼恕斟褂兜煌朝曙犹署噪蔽朽烷讯N-乙酰半胱氨酸N-乙酰半胱氨酸