文档介绍：中华临床医师杂志(电子版)2010 年 6 月第 4 卷第 6 期( ), 15,2010, .4, .6 ·387·
Chin J Clinicians Electronic Edition June Vol No
· 综述·
三苯氧胺耐药的分子生物学机制研究进展
鞠放王宁王雅杰
内分泌治疗是乳腺癌综合治疗的重要组成部分,三苯氧胺( , )是最有效,且运用历史最长久的一线内分泌治
tamoxifen TAM
疗药物。三十余年的临床研究证实, 在乳腺癌的治疗及预防中有重要作用,不受年龄、月经及淋巴结转移状况的影响。
TAM
近年来,随着对乳腺癌内分泌治疗研究的愈加深入,人们发现在雌激素受体( , )阳性的患者中,约有 1 /3 对
estrogen receptor ER
治疗不敏感或无效;原本有效的患者,随着用药时间的延长,亦会逐渐产生耐药性,从而导致有效率明显下降。本文就
TAM
耐药机制综述如下。
TAM
一、作用机制探讨
TAM
为化学合成的非甾体抗雌激素类抗癌药,在其两种异构体中,反式结构有治疗活性,顺式结构有微弱雌激素作用。
TAM
抗肿瘤的确切机制尚不清楚,可能是雌二醇竞争胞内,与受体形成稳定的复合物并转运于核内,胞内耗竭,阻断雌
TAM ER ER
二醇在体内的吸收,从而抑制雌激素依赖性的乳腺癌生长。与靶细胞的结合,其复合物再次进入细胞核,与结
TAM ER DNA
合没有一定的雌激素生物学效应,但竞争占据,使体内的雌激素无法发挥生物学效应,从而达到治疗目的。尽管对
ER [1] TAM
阳性乳腺癌的治疗及其预防对侧乳腺癌的作用已被公认,但仍有约 40%的阳性患者治疗失败。这表明仅依靠
ER ER TAM
作为判断治疗效果的指标尚是不够完善的。
ER TAM
二、耐药性的生物学机制
TAM
耐药与许多机制直接或间接相关,现在普遍认为与各生长因子信号通路之间存在“相互串扰”是一个重要原
TAM ER
因[2] 。某些致使肿瘤细胞生长、侵袭、转移路径活化的基因[3] ,也可能通过许多间接机制使阳性乳腺癌对产生耐药。
ER [4唱5] TAM
既往研究表明,基因表达的差异可预测乳腺癌患者对的受益性,从而筛选出对的耐药人群。但研究方法众
TAM TAM
多,存在实验的可重复性及真实性问题[6] 。尽管有学者确立了以、孕激素受体( )、唱2、唱2、 53 为主的分子生物学
[7] ER PR Her Bcl p
标记物模型,但这些标记物相互关联,如唱2、唱2 以及都是明确的单变量因素,当它们通过状态相关联时,就可
Bcl Her PR ER
以为乳腺癌治疗提供预测价值。因而,关于的耐药机制是极为复杂而又值得探讨的。
TAM TAM
1畅、唱2 与耐药性: 是雌激素调控基因产物,是功能、活性的标志,因而可间接判断的疗效。当
PR Bcl TAM PR ER[8] TAM ER
低水平表达时, 可作为功能性途径的间接指示剂。等的研究发现,在阳性的患者中, 阴性患者较之
PR ER Arpino ER PR PR
阳性患者更容易产生治疗失败。阴性的肿瘤细胞可能会释放异常的增殖信号,从而最终导致耐药。