文档介绍：第十六章
抗菌药物的合理应用
第一节概述
一、基本概念
(一) 化疗药物、抗生素、抗菌药物
:
化疗药物
抗微生物药
抗寄生虫药
抗肿瘤药
抗菌药物
抗真菌药
抗病毒药
应用药物对病原体所致疾病进行预防或治疗称为化学治疗,简称化疗。化疗过程中所用药物称化疗药物。
抗菌药物是指能抑制或杀灭细菌,用于预防和治疗细菌性感染的药物,广义的细菌包括放线菌、衣原体、支原体、立克次体和螺旋体。
抗生素(antibiotics)是微生物(细菌、真菌和放线菌属)的代谢产物,能杀灭或抑制其他病原微生物、肿瘤或寄生虫,包括天然抗生素,抗生素的半合成衍生物以及化学方法合成的仿制品。
(二) 抗菌谱、抗菌活性、化疗指数
抗菌谱是指抗菌药抑制或杀灭病原微生物的范围。窄谱抗菌药和广谱抗菌药。
抗菌活性是指药物抑制或杀灭细菌的能力。抑菌药和杀菌药。
化疗指数(chemotherapeutic index)一般用动物实验的LD50/ED50或LD5/ED95的比值表示,是衡量化疗药物临床应用价值和安全性评价的重要参数。
(三) 药敏试验
测定抗菌药物在体外对病原微生物有无抗菌作用的方法,称为药物敏感试验,简称药敏试验。
最低抑菌浓度(MIC):药物能够抑制培养基内细菌生长的最低浓度;
最低杀菌浓度(MBC):药物能够杀灭培养基内细菌的最低浓度。
药物常用量时达到的平均血药浓度超过MIC的5倍以上,为高度敏感;相当于或略高于MIC为中度敏感;低于MIC为耐药。
(四) 抗生素后效应
将细菌暴露于浓度高于MIC的某种抗菌药后,再去除培养基中的抗菌药,去除抗菌药后的一定时间范围内(常以小时计)细菌繁殖不能恢复正常,这种现象称为抗生素后效应(post-antibiotic effect,PAE)。
二、抗菌药物作用机制
(一) 抑制细菌细胞壁合成:β-内酰胺类,万古霉素类,磷霉素,杆菌肽,环丝氨酸。
(二) 影响细胞膜通透性:多烯类抗真菌药(两性霉素B等)可与真菌胞浆膜上的麦角固醇结合,形成“微孔”或“通道”;药物结构中的亲水基团可与革兰阴性菌胞浆膜中磷脂的磷酰基形成复合物,干扰膜的生物学功能。
(三) 抑制细菌蛋白质的合成:氯霉素、林可霉素类和大环内酯类抗生素可作用于50S亚基;四环素类和氨基糖苷类抗生素可作用于30S亚基。
(四) 影响叶酸及核酸代谢:磺胺类、甲氧苄啶抑制四氢叶酸的合成,导致核酸代谢障碍。喹诺酮类药物抑制
DNA螺旋酶,阻碍细菌DNA复制而产生杀菌作用。利福平抑制DNA依赖性RNA多聚酶的活性,阻碍mRNA合成而杀灭细菌。
三、细菌的耐药性
(一) 产生灭活酶或钝化酶:β-内酰胺酶;氨基糖苷类钝化酶(包括乙酰转移酶、磷酰转移酶和核苷转移酶三种) ;氯霉素乙酰转移酶;红霉素酯化酶。
(二) 降低细胞壁/膜的通透性:绿脓杆菌某些菌株失去其外膜上的特异通道——孔蛋白OprD后可导致对亚胺培南耐药;质粒介导的细胞膜通透性下降使四环素类、氯霉素、磺胺类和某些氨基苷类难以进入细胞内。
(三) 改变靶部位:
细菌核糖体30S亚基S12蛋白质中一个氨基酸被替代,致使细菌对链霉素的亲和力降低而耐药;金葡菌PBP转变为PBP2a导致对β-内酰胺类耐药。
(四) 药物主动外排系统(active efflux system)
四环素、氯霉素、红霉素和喹诺酮类。
(五) 改变代谢途径:
对磺胺类药物耐药的细菌可能产生较多的对氨苯甲酸(PABA)或直接利用外源性叶酸。