文档介绍：中国药理学与毒理学杂志 2012年 12月第 26卷第 6期 ChinJPharmacolToxicol,Vol26,No6,Dec2012 ·903·
药物非临床毒代动力学研究进展
杜武1,2,许家星2,张娟1,刘兆华2,刘兆平2
(山东大学 ,,山东济南 250012)
摘要:药物非临床毒代动力学是药代动力学在全身暴露评价中的延伸,或为非临床毒性研究的一部分,或为某一专设支
持性研究,可为药物临床试验或应用提供安全性依据。目前毒代动力学已由最初的解释毒性试验结果逐渐扩展至毒性机制
研究,成为在药物非临床和临床研究间的桥梁,同时其研究范围也扩展至药物代谢产物等的安全性评价中。本文就毒代动力
学的实施、复合因素以及国内外研究进展进行综述,并展望其发展新方向。
关键词:药代动力学;毒性作用;评价研究
中图分类号: 文献标识码:A 文章编号:10003002(2012)06090304
DOI:.1000
药物非临床毒代动力学是药代动力学在全身暴露评价(0531)88380319
中的延伸,其可结合于各种毒性试验而成为毒性研究的一部参数[1]。近年来,平均血浆药物浓度也被推荐至药物安全性
分,也可独立于毒性试验之外而成为专设支持性研究[1]。毒研究中,其通过计算单位时间内的 AUC,用于解释药物剂量
代动力学通过测定药物及其相关物质体内暴露的血浆或组效应等关系[2]。
织浓度,获得剂量与体内暴露水平之间的线性或非线性规 影响毒代动力学研究的复合因素
律,用于阐明毒理学发现或毒性反应与剂量或血药浓度之间诸多复合因素会增加毒代动力学研究实施的复杂性
的关系,最终为药物临床试验或应用提供安全性依据。(图 1),为提高以毒代动力学信息为基础预测人体安全性的
由于现代分析方法的发展和应用,毒代动力学研究由最准确性,需考虑特殊药物的性质、最适动物的选择、待测物质
初的解释毒性实验结果逐渐扩展至毒性机制研究,并日益成的确定、检测方法的选用、人体特殊性以及毒代动力学及参
为药物非临床研究的一项重要评价内容;同时其作为药物非数与毒理效应之间的相关性等因素。
临床和临床研究之间的桥梁[1],将两者更加紧密地联系在一
起。此外,毒代动力学研究亦扩展至药物代谢产物和新型药
物辅料的安全性评价中,为在实验动物体内评价可能暴露于
人体的药物相关物质安全性研究提供了有力支持。本文就毒
代动力学的实施、复合因素及在国内外研究进展进行综述。
1 毒代动力学研究及影响其实施的因素
毒代动力学研究的实施
毒代动力学研究通常结合于各种毒性试验中,被称为
“伴随毒代动力学”,亦可在模拟毒性研究条件下的支持性实
验中开展。伴随毒代动力学是药物非临床安全性评价的组
成部分,其应严格遵循药物非临床研究质量指导规范进行实
验;而在模拟毒性研究的条件下,回顾性设计并以获取安全
性评价数据为目的的毒代动力学研究也应遵循非临床研究
质量指导规范进行实验[1]。图 1 :机体对外源物的吸收、
分布、代谢和排泄.
毒代动力学研究一般需选定合适实验动物,以合理给药