文档介绍：· 268 · 中华行为医学与脑科学杂志 2010年 9月第 19卷第 9期 ChinJBehavMed&BrainSci,September2010,,
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·综述·
内质网应激在神经元退行性变性中作用的研究进展
吴燕川赵咏梅
内质网是细胞折叠加工蛋白和储存钙的主要场所,当内质加工后的 xbp1mRNA以及那些参与内质网折叠加工功能的蛋
网功能受损,即处于内质网应激(endoplasmicreticulumstress, 白如 BiP/GRP78等仍需被翻译合成,此时,GADD34发挥了重
ERS)状态时,非折叠蛋白在内质网腔内堆积,形成潜在的毒性要作用。GADD34是脱 eIF2α磷酸的磷酸酯酶复合物的一个调
聚集。为了恢复内质网功能,细胞将启动一系列的应激反应, 解亚单位,因此可能在纠正由 ERS引起的翻译阻滞,恢复细胞
其中一个最重要的应激反应就是非折叠蛋白应答(unfolded 功能中发挥重要作用[4]。UPR的激活对于细胞来说是必要的,
proteinresponse,UPR)。UPR的特征是关闭普通总蛋白的合 UPR的主要目的是限制需要内质网折叠和加工的蛋白合成,同
成,但激活编码内质网常驻蛋白(endoplasmicreticulumresident 时促进未折叠蛋白的转运和降解,并增强内质网折叠蛋白的能
proteins)的基因表达,提高内质网折叠加工蛋白的能力。蛋白力,从而促使细胞适应于变化的环境,重建内质网功能。但长
沉积是许多神经退行性疾病包括老年性痴呆(Alzheimer'sdis期过强的 ERS必将导致细胞凋亡[12]。当内质网功能紊乱时,
ease,AD)、帕金森病(Parkinson'sdisease,PD)、亨廷顿病(Hun有两类基因程序被激活:一类是像 BiP/GRP78这样能够帮助细
tington'sdisease,HD)等的共同特征,这些神经变性病都可能涉胞抵抗应激的蛋白,一类是像 CHOP/GADD153这样在 ERS引
及到内质网功能受损。因此,神经变性病可能存在着共同的病起的凋亡程序中发挥重要作用的蛋白[5]。内质网常驻蛋白
理机制,内质网功能损害可能是这些病理机制的基础。 Caspase12参与了 ERS引起的凋亡过程,Caspase12只能被
一、ERS与 UPR ERS激活。除了通过 CHOP和 Caspase12介导的 ERS直接凋亡
内质网是细胞加工和折叠新合成蛋白的主要场所,也是细途径外,内质网和线粒体之间还存在凋亡对话,进而激活经典
胞储存钙和调控信号的重要亚细胞成分,它对应激反应极为敏的线粒体凋亡通路,包括细胞色素 c从线粒体释放及 Caspase3
感。各种刺激包括内质网腔内钙离子浓度降低、降解非折叠蛋的激活等[6]。继发于 ERS所产生的活性氧物质 ROS、钙平衡
白的蛋白酶体受阻以及某些导致蛋白不能正确折叠的基因突破坏等都能导致线粒体 Caspase9凋亡通路的激活。因此,当内
[1]
变都能引起 ERS 。为了应对这些情况,细胞激活了一个高度质网功能受损时,引起的应激反应涉及到一系列的细胞成分,
[2]
保守的反应,即 UPR 。UPR激活被认为是病理过程中内质网包括:胞浆(蛋白合