文档介绍：具有多靶标作用的吲哚衍生物的设计与活性研究
张丽娜,张文婷,王悦,曹宝帅,姜凤超*
华中科技大学同济医学院药学院,武汉(430030)
摘要:目的:设计与合成对GSK-3有特异选择性的小分子抑制剂,在增强药理活性的同时,降低因选择性差而导致的毒副作用。
具有增加微管装配起始点和速度,对微管聚合起促进作用的tau蛋白是一种含磷微管修饰蛋白。在早老性痴呆(AD)患者中,过度磷酸化的tau蛋白(AD p-tau)沉积在成对螺旋纤维中,最终形成神经纤维缠结(neurofibrillary tangles, NFT)P[1]P。研究发现,异常磷酸化的tau蛋白不仅自身与微管蛋白的结合能力下降,而且还与微管蛋白竞争正常的微管相关蛋白,从而使微管解聚,影响了轴浆运输,进而造成神经元的变性,引起痴呆的发生P[2]P。因此,抑制tau的过度磷酸化将有可能阻止或者逆转NFT的形成,从而达到延缓AD进程或治疗AD的作用。
Tau蛋白的磷酸化同时受到蛋白激酶和磷酸酶的调节。其中,以糖原合成酶激酶-3(Glycogen Synthase Kinase-3, GSK-3)和蛋白磷酸酶-2A (protein phosphatase-2A, PP-2A)的作用更为突出P[3]P,由于PP-2A又间接受到GSK-3的调节P[4]P,因此,GSK-3作为抑制tau过度磷酸化的靶点。
GSK-3通过其对底物蛋白的磷酸化可参与糖原合成、多种蛋白的转录激活、细胞生长与增殖、细胞分化、新陈代谢过程、细胞凋亡控制和神经元机制等过程。
并在神经性疾病ALS(肌萎缩性脊髓侧索硬化)P[5]P,双相精神紊乱症状PP,帕金森病P[6]P等疾病的治疗中起着重要作用。
研究发现,除了tau之外,GSK-3还同与AD相关的所有初期异常情况相联系,包括Aβ淀粉样蛋白、早老素及其他AD相关蛋白等P[7]P。有研究发现,GSK-3与淀粉样前体蛋白APP(amyloid precursor protein)互相调控P[7]P,同时神经毒性实验证明Aβ42的细胞毒性由GSK-3介导,并且抑制GSK-3能够降低Aβ诱导的神经毒性P[8]P。因此,GSK-3成为AD治疗中关注的热点,GSK-3的小分子抑制剂将有可能成为治疗AD的候选药物。
目前已有许多小分子化合物显示出良好的GSK-3抑制活性。其共性为:分子量较小,多数具有疏水性且含有多个杂原子环状平面结构,与ATP竞争活性位点(除了Li离子,TDZD等)。
虽然已发现多种类型的ATP竞争性GSK-3抑制剂P[9 10],但由于人体内存在着许多类型的激酶,提高GSK-3抑制剂的选择性是增强其抑制活性,降低副作用的关键。
本文想利用GSK-3抑制剂的药效团模型,设计新型的高效、高选择性GSK-3抑制剂,为AD的治疗提供新型药物母体结构。
一、化合物的设计
药效团模型构建及目标化合物设计本实验室构建的GSK-3抑制剂药效团模型包含2个环芳香性、1个氢键受体和1个芳香疏水基团,再结合文献报道的多种对GSK-3有较高抑制活性的化合物,不难看出:在配体与受体的相互识别过程中,环芳香性和疏水作用必不可少。通过对活性化合物的结构观察发现:这些化合物多数具有疏水性(芳香疏水或脂质疏水)、氢键作用,特别是含有多个杂原子环状平面(杂原子环≥2)。
据此,