文档介绍：TGF-β/Smads信号通路与心血管疾病关系的研究进展
(作者:___________单位: ___________邮编: ___________)
作者:赵晓燕,苏金林,张作鹏,张兴凯
【关键词】转化生长因子-β;Smads;信号转导;心血管
转化生长因子-β(TGF-β)是由多种细胞分泌的一类具有广泛生物学效应的生长因子,对心血管系统有多种病理生理作用。Smads蛋白是TGF-β1下游的细胞内信号转导和调节分子。近年来对TGF-β/Smads信号转导通路的分子组成及其在心血管疾病中的作用机制进行了广泛的研究,现就其国内外研究进展综述如下。
1 TGF-β的生物学特性
TGF-β超家族由一类结构和功能相关的多肽生长因子组成,包括TGF-βs(即狭义的TGF-β)、活化素(activins)、抑制素(inhibins)、骨形成蛋白(BMPs)及苗勒抑制物(mullerian)等,TGF-β是该家族的重要成员之一[1]。迄今已发现TGF-β有6种异构体(TGF-β1~6)。在哺乳动物中存在最多的是TGF-β1、TGF-β2和TGF-β3三种形式,它们位于不同的染色体上,其中TGF -β1 在体细胞系中所占比例最高(>90 %)、活性最强、功能最多、分布最广泛,已成为临床和实验研究的热点。TGF-
β是由2 条含有112个氨基酸的多肽链单体借助二硫键相连组成的分子量为25 kD的二聚体。新合成的TGF-β以无活性的前体形式出现,由信号肽、潜活相关多肽(LAP)和成熟的TGF-β三部分组成,经酶解后形成有活性的TGF-β,再与其受体结合发挥生物学效应。
TGF-β受体是存在于细胞表面的跨膜糖蛋白,其中与TGF-β有高亲和力的为Ⅰ型(TβR-Ⅰ)、Ⅱ型(TβR-Ⅱ)和Ⅲ型受体(TβR-Ⅲ)。磷酸化激活的TβR-Ⅰ可以单独进行信号转导,TβR-Ⅱ必须与TβR-Ⅰ形成复合物才能传递信号。TβR-Ⅲ缺乏内在活性,主要与TGF-β的储存有关。在已知的生长因子和细胞因子中,TGF-β家族是唯一通过丝氨酸/苏氨酸激酶进行信号转导的细胞间递质,其他大多数生长因子则由酪氨酸激酶受体转导信号。
TGF-β具有广泛的生物学作用。依据靶细胞的不同,TGF-β对细胞增殖分化2表现出促进或抑制的双重作用[2]。现已明确,TGF-β与细胞外基质沉积的关系最为密切,被公认为器官纤维化的治疗靶点[1]。近年来,心肌组织局部TGF-β日益受到人们的重视。TGF-β及其受体在心脏的心肌细胞和非心肌细胞均有表达,心脏中的TGF-β主要由心脏成纤维细胞和肌成纤维细胞产生。
2 Smads蛋白的分类及功能
Smads蛋白是近年发现的参与TGF-β超家族信号在细胞内传导的一族信号蛋白[3]。TGF-β作为配体与受体结合后,激活Smads蛋白进入核内,共同调节靶基因的转录。目前发现,哺乳动物的Smads蛋白至少有8种,根据结构和功能的不同分为3类[3]: (1) R-Smads(receptot-ac
tived Smads),又称受体激活型Smads,包括Smad1~3、Smad5和Smad8。(2) Co-Smad (common-mediator Smad),也称共同介质型Smad,参与所有TGF-β超家族成员的信号转导,在哺乳动物中为Smad4。(3) I-Smads(inhibitory Smads),亦称抑制型Smads,包括Smad6和Smad7,通过阻断R-Smads与TGF-β受体或Co-Smads的结合,对TGF-β信号转导通路发挥负调控作用。
Smad2~ 4、Smad7 参与TGF-β的信号转导,Smad1、Smad5和Smad8 参与BMPs和活化素的信号转导。在TGF-β与其受体结合后,可激活Smad2和Smad3,进而与Smad4形成三聚体转位到核内,调节靶基因的转录;而抑制性Smad6和Smad7可与活化的TβR-I牢固结合,阻止R-Smads的磷酸化,Smad6还可抑制Smad4与R-Smads的结合,从而抑制信号转导[4]。不同类型Smads承担的作用不同,目前已知的与心脏有密切关系的Smads包括Smad2、Smad3、Smad4和Smad7。
3 TGF-β/Smads通路的信号转导机制
TGF-β可激活多个信号通路,但Smads途径是其主要的细胞内信号转导分子[5]。在信号转导中,活化的TGF-β首先与细胞膜表面的TβR-Ⅱ结合,形成异源二聚体复合物,TβR-Ⅰ识别并结合该二元复合物。TβR-Ⅱ将TβR-Ⅰ胞浆区GS结构域的丝氨酸/苏氨酸磷酸化而使TβR-Ⅰ激活,活化的TβR-Ⅰ进一步磷酸化R-Smads蛋白,后者再与Co-Smad结合成为转录复合物,移入细胞核内,通过与DNA 上的S