文档介绍：TGF-β/Smads信号转导通路与肾间质纤维化的关系
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【摘要】 Smads蛋白是目前所知的唯一的TGF-β受体的胞内激酶底物,介导了TGF-β的胞内信号转导。TGF-β参与肾纤维化的各个环节,如增加细胞外基质(ECM)的合成、抑制ECM的降解;增强细胞表面的受体-整合素的表达,使细胞与基质黏附增强,促使ECM沉积;TGF-β的自我诱生作用,即在损伤部位释放TGF-β可诱导细胞产生更多的TGF-β,从而在局部放大了其生物学作用。TGF-β介导的肾纤维化可为Smad2、Smad3激活,而为Smad7所阻断,通过提高Smad7的表达以阻断TGF-β信号转导途径可能为治疗肾纤维化的一种手段。通过对Smads介导的TGF-β胞内信号转导的深入研究,可以有助于对肾脏纤维化发病机制的理解,从而探索新的治疗途径和开发临床新药物。
【关键词】转化生长因子;肾间质纤维化;信号转导通路;TGF-β;Smads蛋白
转化生长因子β(transforming growth factor-β,TGF-β)是一种多功能的细胞因子。按照结构和生物学功能的不同,TGF-
β超家族成员主要分为米勒抑制物家族(mullerian inhibitory substance,MIS)、抑制素/活化素(inhibit/activin)家族、骨形态发生蛋白(bone ic protein,BMP)家族和TGF-β家族。它们在调节许多基本的生物学过程,如细胞的增殖、分化,胚胎发育、器官形成、组织的修复和凋亡中起着重要的作用[1]。Smads蛋白是目前所知的唯一的TGF-β受体的胞内激酶底物,介导了TGF-β的胞内信号转导。已有的研究证实,TGF-β及其细胞内信号蛋白Smads的激活在多种器官和组织(如肾、肝、肺、心等)的纤维化过程中发挥着重要作用。
1 TGF-β结构
TGF-β有5种异构体,其中TGF-β1~3型存在于哺乳动物中,以TGF-β1的含量最为丰富。TGF-β1最初为潜在的无活性复合物的形式,包括三种:①小分子无活性复合物,由成熟TGF-β1与TGF-β1前体的N端,即无活性结合肽(latent associated peptide,LAP)通过非共价键连接而成,相对分子质量105 000;②大分子无活性复合物,由小分子无活性复合物与无活性TGF-β1结合蛋白通过二硫键连接而成,相对分子质量235 000;③α2巨球蛋白- TGF-β1复合物,由成熟TGF-β1与血浆中α2巨球蛋白结合而成,为TGF-β1在血浆中的存在形式。在体外TGF-β1的无活性复合物可被酸、碱、尿素或加热等处理而活化。在体内的活化过程可能与细胞来源的纤溶酶或组织蛋白酶降解LAP,从而释放出活性TGF-β1有关。成熟的TGF-
β1分子量为25 KD, KD的亚基通过两个二硫键连接而成的同源二聚体。只有二聚体形式的TGF-β1才具有生物活性,几乎存在于所有的组织细胞中。TGF-β的氨基酸序列相当保守,人和鼠的氨基酸序列中仅有一个氨基酸不同,其同源性高达99%。机体大部分细胞都能合成TGF-β,如肿瘤细胞、抗原激活的T细胞、脂多糖激活的单核细胞、B细胞、血小板以及分化活跃的组织细胞等。促使肾组织中TGF-β活化的因素包括AngⅡ、高糖、血栓素A2、低密度脂蛋白及氧化压力等。
2 TGF-β受体
几乎所有的人体正常组织细胞表面都有TGF-β受体。目前人体内已经发现的TGF-β受体有Ⅰ~Ⅴ5种类型。Ⅰ型(53~65 kD)、Ⅱ型(85~100 kD)均为糖蛋白,为信号传递受体,其受体的胞质区段有丝氨酸/苏氨酸激酶,他们与TGF-β1的亲和力是TGF-β3的10倍。Ⅲ型受体(250~300 kD)为蛋白多糖,含有类肝素、硫酸葡糖胺聚糖链。Ⅲ型受体分为膜结合型和游离型,前者无信号传递活性,但能增强TGF-β与Ⅱ型受体的亲和力;后者能结合并阻止TGF-β与靶位点结合,从而干扰TGF-β的生物学活性。Ⅳ、Ⅴ型受体作用尚不清楚。TGF-β与受体结合后的第2信使通路可能为与Smads蛋白磷酸化所形成的二聚体再进入细胞核与DNA结合蛋白结合,调节靶蛋白的表达,从而发挥其生物学效应。
3 Smads分子的结构和功能
Smads蛋白为TGF-β受体下游的信号转导因子,在整个发育过程和几乎所有的成熟组织中,Smads均有广泛表达[2]。目前发现哺乳动物Smads有8种(Smad1~Smad8)。典型的Smads蛋白由3部分组成,氨基端、羧基端高度保守的MH1和MH2结构域及其间富含脯氨酸的间隔区。其中Smad2~Smad4,Smad7参与TGF-
β的信