文档介绍：鼻咽癌放疗后复发的分子机理研究进展
【摘要】鼻咽癌(nasopharyngeal carcinoma,NPC)放疗后复发是导致治疗失败的主要原因。放射治疗诱发的瘤细胞DNA损伤修复能力及细胞凋亡调控的不同直接影响瘤细胞对放疗的敏感性。近几年提出的肿瘤干细胞(TSC)理论认为,肿瘤复发、转移以及对治疗的耐受等均与TSC相关。本文将从放疗所致的DNA损伤修复,瘤细胞凋亡和肿瘤干细胞三个方面来对NPC鼻咽癌放疗后复发机制作一综述。
【关键词】鼻咽癌;放射治疗;肿瘤干细胞
鼻咽癌是我国南方地区常见恶性肿瘤之一,以放射治疗为主,但疗效尚不理想,约55%的NPC在放疗后5年出现复发转移。其原因主要与NPC发病部位隐蔽、鼻咽部组织构成复杂,治疗方式较单一,且不同的NPC患者在病理类型、肿瘤分化程度、就诊时病变严重程度、临床表现、体质状况、对放化疗敏感性方面都存在着不同程度的差异有关。本文对影响NPC放疗敏感性的机制综述如下。
1 DNA损伤修复与NPC放疗后复发
DNA修复基因放射可引起DNA链断裂和DNA-蛋白交联,最终导致细胞死亡。DNA的修复能力是影响细胞存活和死亡的原因之一。
hMSH2是被研究最多的错配修复系统基因之一。hMSH2蛋白参与组成hMutSα和hMutSβ二聚体,识别DNA复制中的错配碱基及插入缺失环,并与之结合,是完成DNA修复必需的组件之一[1,2]。范凯[3]等报道放射可以诱导鼻咽癌细胞hMSH2表达;hMSH2对放射造成的DNA损伤可能有修复作用。
MGMT基因主要修复由烷化剂等诱变剂造成的DNA损伤。DNA链的断裂是诱导MGMT表达的最终信号,电离和紫外线辐射可以诱导MGMT的表达。人类和鼠肝细胞以及肺、肾等组织在接受电离辐射后MGMT表达及酶活性增强,MGMT的这种改变发生在基因转录水平,并且与其启动子的激活有关。刘敏等[4]E细胞株MGMT基因的表达,参与细胞照射后DNA损伤修复过程。
DNA依赖蛋白激酶(DNA-PK)是哺乳动物细胞经照射后,参与DNA双链断裂(DSB)损伤修复主要的分子途径之一,是由Ku70、Ku80以及DNA-PKcs(DNA-PK的催化亚基)三亚基组成,其中Ku70、Ku80组成Ku蛋白调节亚基,在DSB修复中起着辨认、结合和排列DNA末端并招募催化亚基DNA-PKcs的作用。曲颂等[5]认为DNA-PKcs是决定鼻咽癌DNA-PK功能比较重要的亚基,其催化功能在射线照射后引起的DSB修复中发挥着较为重要的作用,调控着DNA-PK的活性,DNA-PKcs基因的表达与鼻咽癌细胞的放射敏感性有关。另有研究表明[6,7],E1(敏感性低)、CNE2(敏感性高)中Ku70、Ku80、DNA-PKcs的表达水平无明显差异,而在射线照射后三者的表达水平却明显升高,这表明Ku70、Ku80、DNA-PKcs在鼻咽癌的放射敏感性中起着重要的作用。
热休克蛋白(heat shock proteins,HSPs) HSPs是一组具有重要生理功能的糖蛋白质,在体内可与多种蛋白形成复合体,参与蛋白质的折叠与伸展、多聚复合体的组装,发挥调节靶蛋白的作用,但又不改变靶蛋白的结构,又称为“分子伴侣”。根据其同源程度及分子量大小分为HSP110、HSP90、HSP70、HSP60和小分子HSP等几个家族。HSP90、1HSP70在许多肿瘤中有表达。在放射适应性反应中,由蛋白质组成的DNA修复系统起着主要作用。近年研究发现HSPA8 heat shock 70kDa
protein 8)与放射适应性反应关系密切。冯雪萍等[8]报道HSP90β和HSPA8 参与了细胞照射后DNA修复系统的构建,与放射耐受有一定的相关性,E1细胞株放射相对耐受有关。
gp96是存在于真核生物细胞内质网中的分子量约为96kD的热休克蛋白,属于HSP90家族。有研究表明[9],基于gp96的免疫治疗可以提高放射治疗的功效。Chang等[10]实验发现用RNA干扰鼻咽癌放射抵抗细胞gp96基因的表达,能够使瘤细胞克隆形成能力减弱。据报道[11,12],HSP90调节Akt激酶活性并且参与放射后DNA损伤修复。gp96作为HSP90家族成员之一,是否也通过影响Akt来发挥细胞保护作用和增强细胞生存能力,其机制还有待于进一步研究。
2 瘤细胞凋亡调节与NPC放疗后复发
p53基因 p53是一种凋亡抑制基因,在细胞周期的调控和诱导细胞凋亡中起重要作用。其编码蛋白可分为野生型蛋白(wtp53)和突变型蛋白(mtp53)。wtp53是体内重要的抑癌基因,它通过调节细胞周期和诱导细胞凋亡而发挥其抑癌的功能。当细胞发生DNA损伤时,wtp53蛋白的表达会急剧升高,导致细胞周期停滞