文档介绍：乳腺癌淋巴管生成的研究进展
【摘要】淋巴管转移是乳腺癌转移的主要途径之一,而淋巴管生成已成为研究的热点。本文从淋巴管生成机制、淋巴管内皮标志物、淋巴管生成调控因子、淋巴管生成与转移以及临床抗淋巴管生成的靶向治疗几个方面对乳腺癌淋巴管生成的研究作一综述。
【关键词】乳腺癌淋巴管生成淋巴转移
通过淋巴管转移是乳腺癌扩散的主要方式,这与淋巴管生成关系非常密切。近年来随着淋巴管生成信号途径的阐明以及淋巴内皮细胞分子标记物的发现和淋巴内皮细胞的成功分离和培养,淋巴管的生成已逐渐成为研究的热点。
1 乳腺癌淋巴管生成的模式
乳腺癌淋巴管生成是指在癌原位形成新的毛细淋巴管。Skobe等[1]用乳腺癌细胞株在动物模型中证明,肿瘤可以诱导其内部和周围的淋巴管生成。有研究揭示了毛细淋巴管起源于成熟淋巴管细胞,并且提出了两种学说[2]:①从淋巴管细胞分化形成淋巴管内皮组织;②从已经形成的静脉通过萌芽的方式形成淋巴管。目前研究证明,肿瘤组织内存在淋巴管生成现象,且淋巴管生成与血管生成一样,需要有一定信号刺激才发生变化,淋巴管生成调控因子在淋巴管生成中起着重要作用。
2 乳腺癌淋巴管生成的调控-淋巴管生成调控因子
血管内皮细胞生长因子(VEGF)及其受体(VEGFR)
VEGF[3]包括VEGF-A、B、C、D、E及胎盘生长因子(PIGF),VEGFR包括VEGFR-1、2、3三种结构相似的酪氨酸激酶受体。其中,VEGF-C和VEGF-D与微淋巴管生成有关,对促进淋巴管生成有独特的作用,是促淋巴管生成的主要调控因子。VEGFR-3作为VEGF-C/D活化的酪氨酸激酶受体,其主要表达于成年组织的淋巴管内皮细胞上,是介导淋巴管生成的重要信号分子。
环氧化酶-2(COX-2)
COX-2是前列腺素合成中重要的限速酶。Timoshenko等[4]在对乳腺癌患者的研究中发现COX-2mRNA表达水平与VEGF-C和LYVE-1表达水平有显著关联,通过COX-2 siRNA途径可以下调COX-2mRNA表达水平,从而减少VEGF-C的分泌。在国内,李午生等[5]在胃癌研究中也发现COX-2表达阳性病例组的肿瘤内淋巴管密度显著高于阴性表达组,淋巴管密度与COX-2表达成正相关。以上提示COX-2可诱导乳腺癌细胞生成VEGF-C,从而促进淋巴管生成,导致淋巴道转移增加。
Ang-2
Ang-2是酪氨酸激酶受体Tie-2的配体。Morisada等[6]发现,在胚胎和成熟组织LYVE-1阳性的淋巴管内皮均表达Tie-2,提示Ang-2信号在淋巴管中存在。研究发现[7]Ang-2 可使牛肠系膜淋巴管内皮细胞的受体酪氨酸激酶Tie-2 磷酸化, 促进淋巴管内皮细胞迁移,增殖作用。说明Ang-2是重要的促淋巴管生长因子。
3 乳腺癌淋巴管生成的检测-淋巴管内皮特异性标志物
VEGFR-3是第1个被确定的淋巴管内皮标志物[8],VEGF-C/D 与VEGFR-3形成信号通路与肿瘤淋巴管生成及淋巴转移密切相关。D2-40[9]是新近发现的一种淋巴管内皮细胞特异性标记物,它可与O-连接唾液酸糖蛋白M2A(肿瘤胚胎性抗原)相结合,而M2A只表达于淋巴管内皮而不表达于血管内皮,因此其能特异性标记淋巴管,而不标记血管。LYVE-1[10]即淋巴内皮透明质酸酶,