文档介绍：内蒙古医学院
硕士学位论文
DPP-Ⅳ抑制剂的设计与合成
姓名:陈鹏飞
申请学位级别:硕士
专业:药物化学
指导教师:刘乐乐
20100501
中文摘要目的二肽基肽酶.Ⅳ.Ⅳ怯个氨基酸组成的型跨膜糖蛋白,可以迅速且特异性的裂解胰高血糖素样肽推咸烟且览敌源僖鹊核囟嚯链┒说诙坏母彼峄虮彼岵谢蛊涫Щ睿饬街侄嚯脑谖盅L撬椒面扮演重要角色。所以,舯蝗衔J亲罹咔熬暗蘑蛐吞悄虿≈瘟瓢斜曛唬珼.Ⅳ抑制剂的研究成为治疗型糖尿病的新方向。本课题根据已有报道的抑制剂与酶活性位点的结合特点,突破专利保护,设计了以硫代吗啉环为母环的一类全新抑制剂。方法以半胱氨酸为起始原料,经取代、氯化,酯化、环合、氨解、氨基酸缩合反应、脱水和去保护等一系列反应得到目标化合物。结果共合成瞿勘昊衔铩龉丶屑涮澹⑶宜没衔锞醇南妆ǖ馈=崧塾煤舜殴舱袂馄.、。关键词Ⅱ型糖尿病二肽基肽酶一Ⅳ粢种萍合成
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粢种萍恋纳杓朴牒铣糖尿病是以高血糖为主要症状的一类慢性新陈代谢类疾病。根据不同的临床表现将之分为秃虸H虼笤加%的人罹患这种疾病【,其中型占糖尿病患者总数的%以上,据世界卫生组织最新统计,目前患病总人数已达冢呈快速增长趋势。预计到年,:葡萄糖摄入过量、外周组织摄取不足、肝脏糖异生增加、胰岛素分泌不足等,患者体内的糖、蛋白质、脂肪、水和电解质等代谢紊乱,血糖升高并且大量从尿中排出,并出现多饮、多尿、多食、消瘦、头晕、乏力等症状,如不能及时的治疗,进一步发展可引起眼、肾、神经、皮肤、血管和心脏等组织和器官的慢性并发症,最终导致失明、下肢坏疽、尿毒症、脑中风和心肌梗死,甚至威胁生命【俊传统治疗药物主要针对刺激胰岛素释放、促进糖代谢、减少糖异生、胰岛素增敏等,随之而来的副作用却不可避免,如:低血糖、胃肠道反应、乳酸酸中毒、头痛、水肿、肝功能损害及过敏等。二肽基肽酶一Ⅳ作为治疗的新靶点,逐渐进入人们的视线,粢种萍烈蚓哂辛己玫闹瘟菩Ч透弊饔蒙俚奶氐悖丫玫浇峡斓姆⒄梗⑶蚁已成功的应用于临床【。例如作为第一个用于治疗型糖尿病的粢种萍晾嘁┪╥讪,西他列汀延站拦鶩批准正式在美国上市。临床实验证明,西他列汀单独使用或与二甲双胍等传统抗糖尿病药物连用,都能很好的控制血糖浓度,并且具有很好的耐受性,也没有发生传统治疗的口服药物出现的增加体重等副作用【俊二肽基肽酶一Ⅳ.Ⅳ脖怀谱魇荰细胞抗原,是艋钚院停蚪峁同源性蛋白质家族的重要成员之一。其他成员还包括:、、脖怀莆猀⒊上宋赴せ畹鞍等。抑制剂对/在抑制作用,而通过/种萍恋亩锸笛橹っ鞫訢一的抑制作用是抑制剂毒性反应的主要原因俊U庑┒拘韵窒蟀ǎ浩堆!⒀P“寮跎佟⑵⒅状蟆⒍嘀组织病理、对淋巴系统的不良作用、加大病死率以及肠胃损伤等。粼谌颂迥诜⒒。
掣v寮闯”譾,和间质衍生因子们呐因是由于增加了内源性和谒剿斐傻摹,而之前的报道【冽证明,连续注内蓥直匿堂医亟±班究生堂位论塞重要的生理作用,一方面,该酶溶解于胞浆中,发挥非催化活性作用【俊U庵肿饔帽硐在最重要的一方面是他可以直接作用于赴档蚑细胞周围腺苷浓度,保护胞不受腺苷浓度介导的增殖抑制,所以,舯蝗衔J荰细胞参与免疫反应的刺激因子【俊M保珼.Ⅳ对免疫系统调节作用的发挥,还通过作用于硼:淋巴细胞和树突状细胞的一些化学增活素,并影响他们的活性,调节赴谋泶镉敕置凇U庑┗г龌素包括:趋化因子匝人嵯赴罨骰蜃緄,.Ⅳ底物相~致。另据报道显示,经裘噶呀庑奘魏蟮牟镌诳拱滩《靖腥痉矫嬉灿谢饔谩。另一方面,该酶还可以迅速且特异性的裂解肽链荒┒说诙坏母彼峄虮彼岵谢见图。主要裂解底物包括两种肠降血糖素:。这两种多肽在维持血糖水平方面扮演重要角色,然而在体内,裘傅奶匾煨水解作用使失活【【】,,刺激胰岛素生物合成【币种埔雀哐L撬厥头牛銮勘ナ掣校减慢胃排空,促进胰腺赴纳ぃ诘鹘谘L欠矫嫫鸬焦丶宰饔谩>菸南妆ǖ溃体内缺失裘傅睦鲜笠鹊核胤置谕ⅲ⑶壹涌煅L欠纸馑俣龋馄渲兄匾5脑射能有效地控制血糖水平。。,珿賛■.【■■■‘·。■。■·馹.
~海瓺一凼苤直匡堂医亟±班究尘堂焦诠塞人类羰个氨基酸组成的Ⅱ型跨膜糖蛋白,包括:胞质尾区~徊谢,跨膜区域~位残基桶馇~徊谢。胞外区域能进一