文档介绍：温州医学院
硕士学位论文
氨基吡咯类小分子BCR-ABL抑制剂的设计合成与生物活性筛选
姓名:熊伟
申请学位级别:硕士
专业:中药学
指导教师:黄可新;俞永平
20100501
中文摘要慢性粒细胞白血病#琧,约占白血病所有类型的%,是一种多能造血干细胞起源的恶性克隆增殖性疾病,为迄今发现的第一种与染色体异常直接关联的人类恶性肿瘤。目前认为瓵是荼过程的主要分子机制,该病的演变过程可能与基因组的不稳定、肿瘤抑制因子的功能丧失、细胞的分化受阻、端粒酶的短缩等多种因素相关。达沙替尼是一种有效的赫种萍粒切乱淮腁与易逅蚣酶抑制剂,对癝激酶有高度选择性。它既能结合瓵的非活性构像,又能结合瓵的活性构象,于年上市,目前在治疗慢性粒细胞白血病发挥着巨大的作用。本课题研究在吸收“类药性”规则的基础上,兼顾药物结构相似性和类药性,有限扩大多样性,开展类药性化合物库研究,避免组合化学研究早期片面追求多样性和高速合成的盲目性,,并进行生物活性筛选,构效关系研究,期望找到一类新的关键词:。温州医学院顾宦畚
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合成策略,结合现代色谱学、光谱学技术,#琧,约占白血病所有类型的%,是一种多能造血干细胞起源的恶性克隆增殖性疾病,为迄今发现的第一种与染色体异常直接关联的人类恶性肿瘤。凶湃雒魅返牧俅卜制慢性期珹和急性期<负跛械牟∪硕蓟峋云冢似诨颊呷阅懿墒斓牧O赴外周血中的骨髓原始细胞开始增加;随着病程的进展,病人将进入加速期,粒细胞分化异常,骨髓增生活跃;随后进人急性期,患者出现造血分化停滞,骨髓中积聚了大量幼稚的粒细胞并且向外周血释放。患者如果不能在期得到及时的治疗,ú豢赡孀5木鼴诮刮急性白血病,预后极差。目前认为瓵是荼涔痰闹饕7肿踊疲该病的演变过程可能与基因组的不稳定、肿瘤抑制因子的功能丧失、细胞的分化受阻、端粒酶的短缩等多种因素相关。慢性粒细胞白血病以持续表达瓵融合基因为特征。这段融合基因的表达产物瓵蛋白具有增高蛋白酪氨酸激酶活性,酪氨酸激酶激活细胞中多条信息传导途径,导致细胞增殖加快、生长因子依赖性减弱、凋亡细胞减少、细胞外基质与基质细胞的相互作用受到干扰,最终导致造血干细胞转化为异常增生的白血病细胞。治疗拇撤椒ㄖ饕N;啤⒏扇潘刂瘟疲侵瘟菩Ч焕硐氩⑶副作用较大。异基因骨髓移植是治愈奈ㄒ环椒ǎǘ杂诖蠖嗍∪耍于年龄过大或缺乏适合的供体干细胞而无法进行骨髓移植。近年来靶向治疗〉昧私洗蟮某删停降摹鞍邢蛑瘟就是以瓵蛋白为靶点特异性抑制酪氨酸激酶的活性。:第一代瓵酪氨酸激酶抑制剂,以伊马替尼为代表;第二代瓵酪氨酸激酶抑制剂,以达沙替尼为代表。本课题以慢性粒细胞白血病的发病机制以及文献查阅结果为立题依据;以瓵酪氨酸激酶为研究对象:以抗白血病活性筛选为导向;通过各种药物甲酰胺类的达沙替尼类似物,并进行生物活性筛选,构效关系研究,进一步阐明其作用机理及活性化合物的结合位点,期望找到一类新的瓵酪氨酸激酶抑制剂。珻、加速期月舌温州医学院硕士学位论文,
第一节瓵融合基因的形成与结构慢性粒细胞白血病#琧,约占白血病所有类型的%,是一种多能造血干细胞起源的恶性克隆增殖性疾病。%以上的颊叽嬖谔卣餍缘膒旧澹琾旧迨怯号染色体长臂带上的癌基因和号染色体长臂鴏带上的蚍⑸孜欢纬伞人蛭挥号染色体长臂,有鐾庀宰印转录始自或,形成的两种长度分别为,合成的两种蛋白质分子量均约为罢叨ㄎ挥谙赴ぃ笳咧饕T谙赴四凇饕=峁褂蠳端的肉瘤同源琒。岷狭酸化的酪氨酸残基,哂欣野彼峒っ富钚浴=麮端富含酸性氨基酸残基,可结合蛋白参与细胞周期调节,在期,甊鞍赘合物与岷稀T贕1涔讨校琑涣姿峄珹与之分离,并激活,使酆厦噶姿峄俳B迹赴隨期。蛭挥湃旧宄け郏鐾庀宰印5鞍撞锓肿恿烤。鞍椎趌~个氨基酸是二聚体化结构,参与鞍锥聚体的形成。鞍撞斡胂赴芷诘鹘冢晗腹袒共皇置魅贰蚨狭训慵性谌銮颍褐饕琈.、“埃瓸颉基因断裂位于第虻内含子。因断裂点不一,瓵融合基因及其和蛋白产物呈多样性。依据狭训愕牟煌山浞治猠琺騜琈和种转录本,可以单独或同时出现,编码、和三种蛋白。,蛋白分子量为鞍椎墓δ芪坏惆ㄍ庀宰上的丝氨酸、苏氨酸激酶结构域,,中间的鸟嘌呤交换因子结构域和羧基末端鸟苷三磷酸酶激活蛋白结构域。其中峁褂蚴怯山个氨基酸组成的高度保守的氨基酸序列,是识别磷酸酪氨酸的主要基序。正常的鞍自诮咏┒税个结构域,在激酶结构域里面第坏睦野彼崾侵饕5自动磷酸化位点。在包含峁褂虻牡鞍桌野彼峒っ钢械位的苯丙氨酸是高度保守的