文档介绍：广西大学
硕士学位论文
抗耐药作用的Bcr-Abl选择性抑制剂的设计、合成与筛选
姓名:于海侠
申请学位级别:硕士
专业:林产化学加工工程
指导教师:王立升;肖军海
20060501
抗耐药作用的狝选择性抑制剂的设计、合成与筛选摘要该融合基因是⒉〉闹匾0┗颉慢性粒细胞白血病,是一种髓细胞增殖紊乱性疾病,起源于造血多能干细胞的恶性增生。〕探展缓慢,未加治疗者的中数生存期可达辍ヒ陨系腃患者的白血病细胞中都存有由费城染色体易位而形成的融合基因,年上市的荁激酶非活性构象的特异选择性抑制剂,也是美国食品与药品管理局第一个批准的酪氨酸激酶选择性抑制剂,该药的问世代表了最近几年来瘟屏煊虻闹卮进展。虽然它在临床上成功证实了以酪氨酸激酶为靶点治疗慢性粒细胞白血病的重要性,但治疗过程中产生的耐药性问题,也是当前迫切需要解决的首要问题。本文以酪氨酸激酶为靶点,进行抗耐药作用的选择性抑制剂的研究。,晃蛭D负说奈蚣柞0防嗷衔铩2⑼ü程序进行了化合物结合受体合理性的评价。本研究共合成个未见文献报道的目标化合物,。生物活性测定结果表明,和訩疪抑制活性与阳性化合物相当,种谱饔米钋浚⒈硐殖龆訩疪具有良好的选择性。使用对接方法分析、
渌訩疪没有选择性的目标化合物的代表蚘与受体形成氢键的相互作用。构效关系分析结果显示:是促使化合物与受体以氢键方式结合的通用氨基酸残基:与一和相比,胧芴遄饔酶裘埽纬傻母春衔锔榷ǎ允芴逵懈玫选择性。关键词:慢性粒细胞白血病酪氨酸激酶抗耐药选择性
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第一章前言慢性粒细胞白血病白血病是骨髓造血干细胞克隆性增生形成的恶性肿瘤。其特征为骨髓全身各组织和器官,造成贫血、出血和感染。骨髓中的多能干细胞可以向两个方向分化。向髓细胞分化方向克隆性增生的形成粒细胞、红细胞、巨核细胞和单核细胞系统的白血白血病可以按照以下几种方法分类:①根据病情急缓和白血病细胞分化的程度可分为急性与慢性白血病:②根据增生异常细胞的来源可分为淋巴细胞性和粒细胞性柘胞性籽2。虎鄹葜芪а0紫赴氖糠治0紫赴龆嘈周围血白细胞计数耋×疞桶紫赴辉龆嘈周围血白细胞计数不增多,甚至减少孩苊庖哐Ш拖赴技术鉴定白血病细胞的来源和分化程度。近年来,使用染色体分析和基因重排检测技术,已经可以检测各种白血病的特异的染色体畸形和基因改变,为白血病的诊断和治疗提供目前国内外通用的是法、美、英协作组姆掷唷分类根据异常白血病细胞的来源和分化程度将急性白血病分为急性淋巴母细胞白血病,。将慢性白血病分为慢性淋巴母细胞白血病,和慢性粒细胞柘赴白血病慢性粒细胞白血病粲诼运栊栽錾约膊〉囊恢郑撬柘赴鲋澄陕倚疾病。起源于可以向髓样细胞和淋巴样细胞分化的造血多能干细胞的恶性增生,全球成内异常的白细胞弥漫性增生取代正常骨髓组织,并进入周围血和浸润肝、脾、淋巴结等病,统称为髓样肿瘤。向淋巴细胞分化方向克隆增生的形成淋巴样肿瘤。白血病为世界各国常见疾病。在我国各种恶性肿瘤死亡率中白血病居第六位或第七位。但在儿童和青少年的恶性肿瘤中,白血病则居第一位。遗传学分型。对于淋巴细胞白血病,可以应用单克隆抗体、流式细胞术和分子生物学等了新的依据。,和急性粒细胞柘赴白血病,抗时药作用的狝越裥砸种萍恋纳杓啤⒑铣捎搿尽纓“
野彼峒っ赣肼粤O赴籽2—器馨鬣焉&岁以上的成年人,发病高峰年龄为~岁,约占成人白血病的%,并且男性稍多少,出血症状加剧,骨及关节疼痛。骨髓和周围血中的原始细胞突然增加。%的急性交病例为ノ狝。急性变发生后病情常急性恶化,多数患者仅维持个月。作用。年,和在赴惺状畏⑾直湟烊旧进一步研究发现,染色体是由第藕偷湃旧宄け墼抖瞬糠只ハ嘁孜恍纬傻成新的融合基因。Tヒ陨系腃患者的白血病细胞中有狝融合年人绝对发病数为颉蛉耍珻居我国慢性白血病发病率之首。主要见于于女性⋯。俅采掀鸩』郝辔拗⒆椿蚪鲇蟹αΑ⑿募隆⑼吩蔚戎⒆础F堆:推⒃嗝飨肿大是重要的体征。〕探够郝醇又瘟普叩闹惺嫫诳纱年。但在约年后,%的病人进入加速期,此时治疗难度极大,贫血和血小板减少加重。在个月后转变为急性白血病毙员洌琤A硗サ腃病人不经过加速期,直接进展为急性白血病。这时病人出现高热,脾脏迅速肿大,贫血、血小板减多年的医学研究证实狝酪氨酸激酶在颊叩牟±砉讨衅鹱胖匾5色体图“庖灰孜皇乖挥系腁基因与原位于系腂基因发生融合,形基因,它是在⒉≈衅鸬街匾W饔玫陌┗颉图染色体抗耐苟作月的狝选择性抑恋纳杓疲舫捎氲痶—
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