文档介绍：东南大学
博士学位论文
作用于酪氨酸激酶的抗肿瘤小分子抑制剂的设计与合成
姓名:李铭东
申请学位级别:博士
专业:生物材料与组织工程
指导教师:吉民
20070628
作用于酪氨酸激酶的抗肿瘤小分子抑制剂的设计与合成博士研究生:李铭东导师:吉民教授东南大学化学化工学院摘要细胞生长、增殖、分化、凋亡和衰老等细胞重大生命活动。因而蛋白激酶,肿瘤严重危害人类健康,目前肿瘤的治疗手段仍然是传统的外科治疗、内科治疗、放射治疗及免疫治疗。当今,临床用于内科治疗的药物大部分是细胞毒药物,这些药物对肿瘤细胞和正常细胞没有选择性。会产生严重的毒副作用,严重影响它们的应用及临床疗效。随着分子肿瘤学、细胞生物学等被作为新型抗肿瘤药物的作用靶点,用于调节细胞信号传导,最终改变细胞的生命活动。其中以蛋白的某些基因表达,加速细胞分化,,抑制的过表达可以抑制肿瘤细胞的生成。靶向酪氨酸激酶小分子抑制荆只作用于过度表达激酶的病变细胞,,在治疗癌症方面具有很大的常活性多见于白血病等血液性疾病,以它为靶点的在临床被用于治疗慢性髓性白血病取得巨本论文综述了及疉酪氨酸激酶及其小分子抑制剂的研究进展,归纳了桨坊啉类酪氨酸激酶小分子抑制剂的构效关系,汲取己知有效药物的结构特征,进行基于酪氨酸激酶小分酪氨酸激酶抑制剂,为进一步的结构优化及抗肿瘤药物研究提供依据。基于构效关系分析,运用生物电子等排和构象限制等原理,以O鹊蓟衔铮卩蜻环的灰苑枷阈晕逶T踊坊虮讲⑽逶T踊诽娲桨坊⒉握锗蜻@嗌锛畹慕峁固卣鳎降;蜻谋桨坊酚豚蜻返腘贼驶樱蛊涑晌1交〈蜻墓瓜笙拗埔旃固澹系,井对该新型四环体系在酸性及碱性条件下反应特性进行了初步探讨,合成的目标化合物均未见文的合成工艺进行了改进,使适合工业化生产。对初筛有挪瘤活性的个化台物进行抑制酪氮酸激酶活性研究,以考察目标化合物的药理活性,检验设计思想的合理性。研究氨基喹唑啉化合物的构象对其激酶抑制活性及选择性的影响,借此考察作用机制。结果表明,有个化合物能够抑制肿瘤细胞株的增殖,体外显示良好的生物抑瘤作用,研究的发展,肿瘤发病机制得到进一步阐明。许多原癌基因表达产物都有蛋白激酶活性,。细胞信号传导调节着酪氨酸激酶琓为靶点的抗肿瘤药物研究取得成果最为显著。。。。子抑制剂的设计、合成、生物活性及构效关系研究,期望通过合理药物设计得到活性强、选择性高的设计井合成鱿盗鲂禄衔铮渲泻绶圆⑧奏ね5男滦退幕诽逑滴N醇南妆ǖ赖男滦突献报道,结构经、癊分ぁM倍砸焉鲜械腉、癐对个目标化合物进行了抑制癕肿瘤细胞株细胞增殖作用的研究,并喹唑啉酮类生物碱抗肿瘤活性是否与抑制酪氨酸激酶活性有关,以探讨喹唑啉酮生物碱抗肿瘤活性的中文蔫要
关链剩嚎怪琢鲆┪镅芯浚话邢蛞┪》肿右种萍粒秽蜻I锛睿与阳性对照药虴活性相当,甚至超过阳性对照,在此个化合物中,有龆韵瘤的分子靶向治疗提供新的有效选择。根据生物活性测试结果,对化合物构效关系关系进行了初步分析,总结出一些规律,为进一步的化合物设计和结构优化提供了依据。中文摘要Ⅱ
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