文档介绍：四川大学
博士学位论文
无唾液酸糖蛋白受体介导的肝靶向脂质体配体的设计、合成及
靶向性研究
姓名:海俐
申请学位级别:博士
专业:药物化学
指导教师:吴勇
20060427
无唾液酸糖蛋白受体介导的肝靶向脂质体配体的设计、合成及靶向性研究博士研究生:海俐师:吴勇教授和肝癌等肝脏疾病的药物虽有一定疗效,但无组织和器官选择性,肝药浓度不高,全身副作用大。肝靶向给药系统可将药物选择性导向肝脏部位以降低其对其它组织的毒副作用,提高药物治疗指数。存在于肝实质细胞表面的无唾液酸糖蛋白受体猂且桓咝谕淌体,具有高度组织特异性、高亲和力和高容量的特点,这点使得以无唾液酸糖物。将半乳糖基人血清白蛋白,作为载体,将其共价连接在药物分子上,如肝靶向抗癌药狣⒏伟邢蚩共《疽㎞和肝靶向抗疟药狿U庑└伟邢蛞┪锏墓餐氐闶峭ü肴樘腔鞍字视胍┪锓肿酉结合。有研究报道,利用药用蛋白或多肽代替该结合蛋白,直接与半乳糖残基偶联,形成半乳糖化药用蛋白或半乳糖化多肽,如:狪—研究表明:大分子物质绲鞍字省⒍嚯摹⒍嗑畚镌靥只要半乳糖化均可赋予肝靶向的特征。脂质体亦可看作一种大分子物质,只要半乳糖化后同样具有肝靶向的特征。有研究利用半乳糖化脂质制备脂质体包裹药物,其与直接将药物半乳糖化相比具有以下优点:脂质体的脂质双分子层包裹药物可保护药物被过早降解,而且可以避免药物干扰受体与配体的识别;使用这种载体可以赋予脂溶性和水溶性药物靶向性,而不需要进行结构修饰,就具有肝靶向性:优化了药物与载体的比例,提高载药量;载体与药物的非共价键结合极利于药物在细胞中通过溶酶体解离、释放原药,而避免在细胞外被溶酶体降解。然而四埘笳撇┦垦宦畚药物化学专业导肝脏疾病是临床上的常见病和多发病,用于治疗肝炎、肝纤维化、肝硬化蛋白受体介导的肝靶向给药系统有希望成为可应用于临床的靶向给药系统。在过去三十多年来,己报道了许多由无唾液酸糖蛋白受体介导的肝靶向药狝——龋我┡ǘ染显┨岣~丁
旷也~够““簇效应”原则,桥试剂采用一个四分支试剂作为反应起始核心,以醚键进行基于国内外的研究现状,为了构建具有肝细胞靶向传递作用的稳定的给药系统,我们以肝细胞特异性的—0斜辏杓屏巳嘈滦偷ㄧ薨肴樘擒昭乳糖残基个数不同。这种半乳糖苷偶联物可作为脂质体的配体,脂溶性的部分嵌入脂质体双分子层中,水溶性的半乳糖残基部分暴露在脂质体表面,形成的分布、延缓药物降解速度特点的寡聚醇,脂溶性部分选择了具有稳定脂质第一系列目标物是胆甾晃狟的胆甾单半乳糖苷化合物蚑ㄧ位为牡ㄧ薜グ肴樘擒栈衔铫颉蚑0肴樘遣谢氲ㄧ薏糠值募涓艋第二系列目标物为胆固醇籥取代的胆固醇五半乳糖苷衍生物Ⅲ,遵循四川大掌博士掌位论文这类半乳糖化脂质是通过酰胺键连接的,在体内可能被水解,降低肝靶向性。生物,这类化合物的胆甾与半乳糖之间间隔基长度不同、胆甾还剐筒煌半乳糖化脂质体具有主动和被动双重靶向性。在半乳糖苷偶连物的设计上,半乳糖与脂溶性部分相接的双功能桥试剂我们选用了具有掩盖抗原性、调节脂水体膜作用的胆固醇。设计并合成了三个系列共个胆甾半乳糖苷衍生物。度不同,胆甾还剐筒煌空间延伸,一个功能基连上胆固醇,而剩下的三个功能基连上半乳糖。
本论文共合成各种类型中间体觯渲鲋屑涮逦N醇南妆ǖ赖男肝靶向性,其中化合物哂薪嫌诺母蜗赴邢蛐裕肴樘遣谢氲ㄧ薹肿蛹第三系列目标物为胆甾五半乳糖苷化合物Ⅳ,以肌醇为核一J剑由旌再与胆固醇、半乳糖偶联得到目标物。化合物;共合成个目标物,均未见文献报道。这些新化合物均经、和,部分经元素分析等确证结构。用化合物甦制备了不同半乳糖配体的H鞠低常⒂肧和赴哉庑┗衔锝辛松秆=峁砻鳎庑┗衔锒季哂辛己玫的间隔是—侗鸢肴樘桥涮宓闹匾>龆ㄒ蛩刂弧关键词:无唾液酸糖蛋白受体肝靶向胆甾半乳糖昔双功能试剂分支试剂合成口』撇┦空莆宦畚’
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第一章绪伟邢蚋┑南低车难芯肯肿论人口呈乙型肝炎感染及发病状态,全国每年约有万多人死于肝癌,因肝硬化死亡者为数众多,其他各类肝病患者也很多。然而,对于许多肝脏疾病,特别是病毒性肝炎、肝癌等,其治疗仍然是当今医药科学的一大难题,迄今仍未载体偶联,把药物选择性地导向病变部位,增加药物浓度,改善药代动力学参择性分布于肝脏的病变部位以降低其对正常组织的毒副作用,并使病变组织的药物浓度增大,从而提高药物生物利用度。其在理论和技术上已趋成熟,并己目前主要有如下几种机制可以实现肝靶向药物的传输:大分子包裹系统肝靶向给药系统。一般利用脂质、类脂质、蛋白、生物降解高分子材料作为载体,药物包裹或嵌入其聚集体中,