文档介绍：第二军医大学
博士学位论文
SOCS在原发性胆汁性肝硬化发病机制中的作用研究
姓名:周运恒
申请学位级别:博士
专业:临床医学、临床检验诊断学
指导教师:仲人前
20090501
摘要琍恰致匝字⑿浴⒔行愿内胆汁淤积性自身免疫性肝病,以血清中出现抗线粒体抗体虲的研究。而对免疫耐受起关键作用的树突状细胞所知的机体内功能最强的抗原递呈细胞,它不仅是机体免疫应答的始动者,而且在诱的变化与的负调控作用是否有关病人中的功能研究也非常少,那么响,来进一步研究在⒉』浦械淖饔茫佣狿的免疫学治疗提供原发性胆汁性肝硬化,军导致胆汁淤积性肝硬变的肝脏门脉周围淋巴细胞浸润、小胆管特异性破坏为特征,最终发展成肝硬化和肝衰竭。牟∫蚝腿非蟹⒉』浦两裆胁完全清楚,可能与遗传因素、病毒和细菌感染、自身免疫状态及环境因素等有关。可能的发病机理是:机体对自身抗原的耐受性被打破,致使肝内中、小胆管上皮细胞不断受到免疫系统的攻击而引起胆汁淤积最终发病。但是,诱发自身免疫应答的始动凶素和自身免疫耐受破坏的机制尚不清楚。在过去的十几年罩,对南赴庖哐芯恐饕T谕庵苎2煌琓细胞亚群,如墓δ苎芯糠浅I伲赡苁鞘艿紻瓯纠丛匆约芭嘌际醯南拗啤悄壳导免疫耐受、调节赴榈嫉拿庖哂Υ鸱矫娑挤⒒幼殴丶淖饔谩甋揪妒且惶醵嘀窒赴蜃庸灿玫男藕糯ǖ纪揪叮诤芏嗦字⑿约膊特别是有自身免疫因素参与的疾病中发挥重要的作用。细胞因子信号转导抑制分子瑂是由细胞因子诱导产生的,在猄藕矛样受体,通路中重要的负调控蛋白,可以避免机体的过度免疫反应。可以负调控巨噬细胞和树突状细胞的激活,并参与赴姆只兔庖叩控等活动,是机体免疫调控系统的重要组成成份。荄榈嫉腡细胞激活和保持免疫笔艿谋匦氲母旱骺氐鞍住D縤玎通过动物实验已经证实可以治疗许多有细胞因子信号通路参与的感染性和免疫性疾病,推测对自身免疫性疾病的治疗具有一定的作用。迄今为止,甋通路在⒉」讨械淖饔萌狈ρ芯浚赴蛴庖吣褪艿钠苹凳欠裼隨榈嫉腄δ鼙浠泄基于以上国内外的研究现状和存在问题,本课题拟通过测定∪搜G逯醒性细胞因子的变化,外周血单个核细胞的变化,并利用盏己团嘌魍蛔聪赴鄄霺訢δ艿挠一个新的靶点。在原发性胆汁性肝硬化发病机制中的作用研究甈,
第一部分原发性胆汁性肝硬化患者血清学中炎性细胞因子的变化第二部分颊咄庵苎V蠺和的表达患者蠺和水平的表达患者蠸诘鞍姿降谋泶机体免疫系统的自身调节网络依赖于促炎细胞因子和抗炎细胞冈子的平衡,当这种平衡被打破,就会引起自身免疫现象,检测细胞因子的变化可以反映机体的炎性状态和免疫状态。研究对象为例∪耍砸腋尾∪’日尴灾圆钜欤坏隒组相比,珻】刀哉照琀。觳獯傺紫赴蜃覽一.,.涂寡紫赴蜃.,猵庖弑茸欠榆测谋浠结果显示与健康组相比,∪说腎,一琁虸G逖较∪说腎和较灾档,.揭O灾陨,购虸难G逖轿尴灾圆钜臁瓹在G逯泻肯灾叨﨟组;。验证了∪舜τ慢性炎性状态。通路活化可以诱导某些细胞因子的产生增加,不仅能诱导自身免疫,而且能调节免疫耐受。蚐是调节细胞因子矛通路中最重要的两个因子。本部分主要检测外周血中蚐膍揭约癝牡鞍姿剑囱芯在周血中的变化。外周血分离樘嵯赴躌,建立方法,测定了仞,例鼿镻的、、的表达。结果发现,与组相比,∪说腡和的水平均显著性高于,为组的.、.。利用産椒ḿ觳釶患者和健康对照者蠸和诒:蛋白水平上的表达,结果显示,蚐在颊逷中表达明显岛一健康对照者。上述发现证实了猄吩谧陨砻庖咝约膊≈械淖饔茫臼笛橹蠺在∪酥械南灾咚得鱐过度激活,这与姆⑸赡苡幸欢ü叵担作为多条信号通路中的负调控因子,虽然表达也升高,但不能完全抑制细胞蚑通路的过度激活作用,推赑发病过程中的负反馈效应发挥的第二军医大学博士论文句多。一
第三部分颊咄庵苎@丛吹腄蠸谋泶锛捌渥饔第四部分线粒体蛋白通过范訢淖饔⒘魇较赴現治鯠硇检碔嘌锨逯邢赴蜃雍康谋浠澳―蠸和谋浠淖H竞鸵种菩我们前两部分的研究表明∪舜τ诼匝仔宰茨睿琒谕庵苎V斜泶高表达,那么是否会引起∪说腄墓δ鼙浠佣盏济庖咣跏艿谋观察在∪薉械谋浠约癉谋硇秃头置谙赴蜃拥谋浠阐述在⒉』浦械淖饔谩用治鯬病人的细胞表型,结果显示,的袭达率分别为:.%,.%矛.%,与组的表达率本部分研究说明颊咛迥贒赡芨阆蛴诔墒熳茨睿ü鼶砻鍯更容易诱导赴幕罨炕迥诿庖叻从Σ龋贾铝嘶迥诿庖咂胶挥作用约跋吡L錗鞍资欠窕嵬ü罨疛—.途径,并激活,从而参与赴募せ詈拖赴蜃拥姆置为回答这些疑问,我们在体外诱导和培养健康献血者外周血全白细胞来源的,利用腞干扰实验,并在蛋门刺激下,模拟姆⒉∏榭觯教諷对功能的影响。在原发性胆汁性肝硬化发病机制中的作用研究升高,并不能完全抑制细胞因子和返墓燃せ钭饔谩<热籗贒化谡庑┮晌剩颐峭ü齈的病人,鼿琍诱导和培养,和瓺..%,.%和.%啾龋呔灾陨。∪说腄置诘南赴蜃觢琁虸吖分别为: