文档介绍：第二军医大学
博士学位论文
HMGB1与LPS协同刺激巨噬细胞产生致炎细胞因子的机制研究
姓名:秦阳华
申请学位级别:博士
专业:临床医学临床检验诊断学
指导教师:沈茜
20090501
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摘要琓和。琑、系统性红斑狼疮琀歉咔ㄒ坡首宓鞍中的一种,因其在聚丙烯酰胺凝胶电泳中迁移率快而得名。幕蛲葱院高,人和鼠的同源性在%以上。最初发现且恢址亲榈鞍缀说鞍祝诤四能够识别和结合斡隓的转录、复制、修复以及细胞运动等。后续的研究认为,且恢志哂兴üδ艿木ㄋ谙赴饩哂邢赴蜃庸δ埽可以启动天然和获得性免疫过程,并参与了败血症、感染和自身免疫等急慢性炎症过人鞍子个氨基酸组成,包含两个结合墓δ芙峁褂颍篈约耙桓龈缓嵝园被岬拇旱绲腃末端。腁虰可以非序列特异地结合于双螺旋男」担梢允雇淝蚺そ岬腄暂时线性化以利于其他酶或蛋白的结合,而┒怂嵝园被峥梢缘鹘贖同慕合。近来利用体外间接觳釮和蚱渌肿拥南嗷プ饔茫⑾梢蕴匾旖岷夏承〤⑶铱梢越岷螴蚅等。目前研究表明目赡苁芴逵个:高度糖基化终产物受体畃琑,,表达于多种细胞表面,其配体有多个,其和有较高的亲和力,蚏岷虾罂梢约せ钕掠涡藕欧肿酉馦、年等报道且恢种匾5耐砥谘字⒔橹什斡肓伺Ф局⒌牟±生理过程,介导了内毒素的致死效应,诎庾魑R桓鱿赴蜃拥淖饔弥鸾ケ人们所重视。梢约せ畹ズ耍奘上赴头畔赴蜃樱鏣—》从Α其胞外功能依赖亩卧蚩梢砸种艸或肽段的作用。后续的研究表明唤霾斡肓讼衽Ф局ⅰ⒓毙苑嗡鹕说燃毙匝字过程,而且参与了像类风湿性关节炎琒茸陨砻庖咝匝字⒐獭T谘字⒎从χ校琀可以促进中性粒细胞黏附于血管内皮,进而渗出到炎症部位发挥抗炎作用,并且发现这种作用依赖于和整合素。但是近来一些研究却得出不同的结论:旧砻挥谢蛑挥泻苋醯南赴蜃特性,体外并不能直接激活免疫细胞,而只是作为辅助因子参与各种免疫反应过程,隠协同刺激巨噬细胞产生致炎细胞因子的机制研究高迁移率族蛋白程。
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泌,并且这一作用依赖于,荧光共聚焦显示甊嗷プ饔么俳鳦以往实验认为其具有致炎细胞因子特性可能是因为研究所用鞍啄诤心⑾∨P叵僦刑崛的鞍准负醪淮碳げ卵紫赴蜃樱⑶襀中加入一种疍核酸内切酶笃浯碳ぞ奘上赴卵紫赴蜃臃置诘哪芰Υ蟠蠹弱,从而推测哂械难仔源碳ぷ饔每赡芨湓诖炕讨薪岷系南妇疍有关,后续的研究证实·魑8ㄖ蜃硬斡隒引发的免疫反应。外源性的梢栽銮緾朐缙谀谔逋琓岷洗佣せ頜通路。鹊玫较嗨频慕峁返木奘桑魍蛔聪赴诮邮蹸碳ず螅琓幽谥释叨逯屑体进入早期内体的高峰出现在加入种樱吧途奘上赴涓叻出现在种樱」芰秸吣谕藼类乃俣认嗤崾綡术促进进入早期内体同岷希銮緾碳ぐ邢赴赴蜃臃置谒健W近确⑾掷谜婧讼赴泶锵低持刈榛竦玫腍几乎没有免疫活性,,后续的研究发现岷螴纬筛春衔锟梢杂行Ъせ罹奘上赴仍谥琢龇呕坪蟛目怪琢雒庖叻从κ狈⑾郑劳龅闹琢鱿赴豢乖莩氏赴,吞噬后,肿瘤抗原被加工递呈从而引起特异的抗肿瘤免疫反应依赖于肿瘤细胞来源虯来源的。进一步研究发现,臀挥贏细胞表面的结合抑制吞噬体和溶酶体结合,避免肿瘤抗原降解,使得肿瘤抗原被有效递呈。关于陌饣钚圆煌逼凇⑹笛槭业贸霾煌慕崧郏捎诖蠖嗍笛橹使用的蟛糠治T吮泶锵低潮泶锏闹刈榈鞍祝诘鞍追掷搿⒋炕讨锌能残留各种原核细菌的组分,造成饣钚缘牟煌渲凶钊菀缀械木是内毒素。;如此低浓度的内毒素一般不能激活巨噬细胞产生大量细胞因子,因而被认为主要是鞍椎闹苯幼饔谩4罅课南妆ǖ辣砻鱄激活巨噬细胞等免疫活性细胞是斡胂衲诙舅匮Vⅰ⒗喾缡P怨亟谘缀拖低性红斑狼疮等疾病炎症反应的主要方式。上世纪年代初,就有研究发现在约%青少年患者血清中可以检测出抗的抗体,到年研究发现在患者的血清和关节液内有异常增高的⒃谑笛樾訰笫竽P椭械玫街な怠仍谛∈蠊亟谀谧⑷胫刈镠蛋白成功诱发小鼠关节炎模型,第二军医大学博士学位论文毒素、等发现大岷蟃饔肨笙赴蜃拥姆年.
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路,∈竺挥凶饔茫芯糠⑾。后续的研究发现系统性给予可溶性可以显著降低辗⒌墓亟谘祝佣な盗薍可能通过激活靶细胞诱发实验性关节炎。给予泻涂固寤蚩梢砸种艸功亩伎梢韵灾档筒∷鸩课坏腎泶锖凸亟谌砉撬鹕耍跚峤涸盏的实验性关节炎,证实赡艹晌猂瘟菩碌陌形弧R恍┭芯勘砻饔行┛狗湿药就可能是通过抑制氖头欧⒒又瘟谱饔玫模缌虼还峤鹉啤=鹬萍属于慢作用抗风湿药物,研究发现硫代苹果酸金钠剂量依赖地抑制碳ぞ奘上胞引起的置冢赡苁墙鹬萍林瘟芌囊桓龇肿踊为了进一