文档介绍：推荐国家自然科学奖项目公示项冃名称原发性小血管炎临床表型和发病机制推荐单位教育部推荐单位意见:项目简介:木项目属肾脏病学,研究原发性小血管炎临床表型和发病机制。(1) 提出抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)相关小血管炎靶抗原有别于西方的特点及其临床应用价值ANCA相关小血管炎是一组常见的白身免疫性疾病。申请者所在科室在国际上连续报道屮国人ANCA相关小血管炎的临床病理及人口学特点,总结了治疗经验和部分病例长期随访的结果。发现我国ANCA相关小血管炎患者以显微镜下型多血管炎为主,其主要靶抗原为髓过氧化物酶;更为重要的是发现我国肉芽肿性多血管炎病患者屮血清ANCA的靶抗原与西方国家主要为蛋白酶3的现彖也存在明显区别,超过一半的患者也识别髓过氧化物酶,临床和肾脏病理存在显苦差异。(2) 利用药物诱发的ANCA阳性小血管炎阐明抗髓过氧化物酶抗体在发病机制中的关键作用,针对相关患者甲亢和小血管炎的治疗方法提出了新见解。申请者利用药物诱发的ANCA阳性小血管炎研究了抗髓过氧化物酶抗体及其靶抗原的免疫学特性与病情活动的关系。在ANCA产生的机制上,申请者证实丙基硫氧喘呢(PTU)引起的ANCA为多克隆B细胞活化所致,PTU诱发的抗髓过氧化物酶抗体所识别的抗原决定簇较原发性小血管炎更为限局,成为临床上与原发性小血管炎的鉴别要点°PTU可以呈剂量依赖性抑制體过氧化物酶的氧化活性,提示PTU是通过改变髓过氧化物酶结构而诱发自身免疫。在临床上发生血管炎的危险因素研究屮,发现PTU诱发的抗髓过氧化物酶抗体的滴度和亲合力的提升,以及循环屮抗内皮细胞抗体的出现是决定是否发生临床小血管炎的关键因索。申请者根据PTU可以抑制髓过氧化物酶的氧化活性,而另一种抗甲状腺药物-他巴哇则不能,提出该类患者可以继续应用他巴卩坐治疗甲亢的建议并证实了其安全性。屮请者提出针对此类患者血管炎的治疗应有别于原发性ANCA相关小血管炎,除停用PTU外,仅在重要脏器受累时才需要免疫抑制治疗,一般不需要免疫抑制剂的维持治疗,从而极大地减少了长期应用糖皮质激素和免疫抑制剂带来的毒副作用。(3) 提出少免疫沉积性新月体肾炎由两种不同疾病构成的观点通过分析和总结少免疫沉积型新月体性肾炎患者的临床病理特点,发现在少免疫沉积性新刀体肾炎屮,约1/3患者ANCA阴性;与传统的ANCA阳性少免疫沉积性新月体肾炎相比,在临床、病理和预后等方面均更为严重,在屮性粒细胞活化、抗内皮细胞抗体的抗原决定簇和补体活化途径上存在显著茅异;因此提出了少免疫沉积性新月体肾炎可能由两种不同疾病所构成的观点。(4)发现补体旁路活化是人类ANCAffl关小血管炎发病机制中被遗漏的重要环节对ANCA相关小血管炎肾脏组织标本和血液标本进行研究,补体旁路途径是人类ANCA相关小血管炎发病机制屮的重要环节,且补体旁路途径活化的程度可以成为判断疾病严重稈度的生物标志物。补体活化后形成的C5a与屮性粒细胞的相互作用是发病机制屮的核心环节。以上发表SCI论文53篇,累计IF198,他引513次。客观评价:木项目发表SCI论文53篇,累计影响因了198;被引用703次,其屮他引415次。申请者的研究发现中国人肉芽肿性多血管炎病患者血淸ANCA靶抗原主要是髓过氧化物酶[代表性论文2],这与西方国家主要为PR3的现象也存在明显区别,该研究衣木领域排名第2的国际肾脏病