文档介绍：复旦大学
硕士学位论文
新型乙酰胆碱酯酶抑制剂的设计、合成和生物活性研究
姓名:盛伟
申请学位级别:硕士
专业:药物化学
指导教师:仇缀百
20080515
摘要找高活性抑制剂,讨论构效关系,扩充该药效基团模型的探测范围。初步的抑制实验结果表明,:抑制剂,.,.四氢.∵抑制剂是目前老年痴呆症的研究热点,其中氨基甲酸酯类的利斯的明为上市畅销药。分析现有的氨基甲酸酯类抑制剂的药效基团模型,“三点┬Щ殴叵怠I杓一甲氧基一患谆.,.、氨基衍生物及它们的不同氨基甲酸酯,通过构建不同位点的可质子化氮原子,寻.,.ú⑽创锏皆て诘纳杓颇勘辏砻髂勘昊衔锏囊┬Щ拍P不适合氨基甲酸酯的引入。而初步的受体亲和力实验显示,.,..%,属于命中化合物,值得进步研究。.,.四氢一甜‘,在醋酸催化下缩合成..,两步收率达%,适合规模生产。该部分工作已申请中国专利。共合成中间体和目标化合物个,其中个为新化合物,目标化合物个P禄衔。唑中图分类号:.复旦大学硕士学位论文
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止义把翁獗尘的治疗策略的病理基础老年痴呆症锹陨窬低惩诵行约膊。谑澜绶段严重危害老年人群的健康。目前全球老年痴呆病人达万人之多【,并且据臣疲衷谌砸悦秒发生一例的速率递增。这其中,阿尔茨海默病我国社会正快速步入老龄阶段,据卫生部数据显示,我国已有嗤駻患者,在岁以上人群中的比重达%,并且在今后年中有望攀升至%左右。而我国老龄人口预计在年将达到冢嫉阶苋丝谑%,届时我国社会保障体系和医疗系统将受到相当大的冲击。因此,在国家重大专项研究葱乱┪镅芯中,治疗药物的研究已被归入神经退行性类重大疾病。病人的主要临床表现为进行性记忆减退、智力衰退、失语和行为障碍等。的痴呆症状与中枢神经系统中多种神经递质的代谢紊乱有关,乙酰胆碱,、巧ò贰⒐,而胆碱能神经功能与学忆的关系最为密切。患者前脑基底核和皮层海马区大量胆碱能神经元被破坏,导致神经元突触间隙酱蟠蠼低,进而影响大脑皮质区的信号传导,使学忆能力下降,甚至智力丧失【。而病人脑内的关键病理变化是老年斑大量沉积为主,后者以磷酸化的鞍孜V鳌F渲蠥粱芙徊讲一系列神经毒作用【,最终导致大脑损伤。治疗策略可以分为“治标汀爸伪两个方向:针对胆碱能神经元,尝试提高剑梢悦飨愿纳艫颊叩闹⒆矗岣呱钪柿浚欢4痈’珹患者占据了绝大多数。琒和神经纤维缠结,的形成,前者以淀粉样蛋白本上解除的发病,则要从攀帧复旦大学硕士学位论文正文和,
綨√针对邯的策略主要有如下研究途径:减少生成、阻止沉积、加速珹呛5那疤澹珹在体内以非钟源性和邯源性两种当前以两种分泌酶为靶点抑制邯产生的药物研究遇到了很大的障碍,这是治疗药物现状。刀策略现况经置诿噶呀馕G瘛8扇臕的产生和代谢均可减少郑的产生。目前经美国忌鲜械奈甯鯝瘟埔┪中,有四个是乙,ü种埔阴5ḿ酯酶提高胆碱能神经元突触间隙的嚼锤纳艫⒆矗ㄋ肆⒍嗄闻嗥、利斯的明和加兰他敏唯一的非郃瘟埔┪锸怯甑咨鲜械拿澜鸶瞻膊皇亲饔糜贏且桓鯪芴搴受体的混合激动剂,并且还能抑制某些亚型的烟碱乙酰胆碱受体清除、抑制斐A姿峄⒖寡住⒖寡趸蜕窬;,前者经脱荆置诿噶呀猓伤苄缘腶蚿哂猩窬养和神经保护作用:后者经置诿噶呀獠苄缘瓵虲:因为体内许多正常功能的蛋白质也会被分泌酶代谢,底物广泛使得分泌酶抑制剂容易影响人体正常的生理功能,产生较大的毒副作用。\,。正文/
辫薹鼐篙黧嚣韎懒的豆臼‰⑻庖谰内催化阴离子位点騊⑸衾胱兀相互作用,机理与内源性氨基甲酸酯类抑制剂搿恫呗越以上发现为嘁┪锏纳杓瓶4戳诵碌那熬啊剂,又称为“伪不可逆性种萍痢F渥饔没硎牵焊美嘟峁怪械墓餐┬乓一氨甲酰基朊复呋钚晕坏鉙布劢岷希顾堪彼岬聂腔疫苗也于年在临床Ⅱ期宣告失败。可见,要开发针对的治疗药物仍然是任重道远。相比之下,针对胆碱能神经元的治疗策略从上世纪年代开始就获得了巨大的成功。随着对研究的不断深入,其在病理过程中的新作用也不断被发现。目前被认为是聚集的最重要的分子伴侣这突破了其传统的神经递质作用。芯啃∽榉⑾帧,珹階餐存在于病人的老年斑中,