文档介绍：华中师范大学
硕士学位论文
具有抗肿瘤活性的新型香豆素衍生物合成与活性研究
姓名:黄安邦
申请学位级别:硕士
专业:有机化学
指导教师:杨光富
201205
⑨,.,州;当晃摘要香豆素类衍生物具有抗心律失常、抗骨质疏松、抗凝血、抗氧化、镇痛、降压、平喘、光敏以及抗⒖怪琢觥⒖咕榷喾矫娴纳镅Щ钚裕哂星痹诘药用价值。因而,本文以香豆素为母体结构,基于活性亚结构拼接的原理,引入二硫代氨基甲酸酯、磺酰胺、硫醚、哌嗪等活性亚结构单元,设计合成了两类共计个新型香豆素衍生物。所有目标化合物均通过驮K胤治龅手段进行了结构表征。珼与硫醚单元的香豆素芳基磺酰胺衍生物。通过将溴乙基引入磺酰胺基香豆素的由希⒔徊接隓及巯基杂环等活性基团结合,合成出了一系列磺酰胺类香豆素结构,得到共计个化合物,并用ǘ苑伟细胞株进行了抗增殖活性的测试。结果表明:该系列目标物中大多化合物并未表现出明显的细胞毒性,仅三个化合物左右表现出一定的细胞毒性,细胞存活率分别为.%、.%、.%;构效关系表明,含吡咯烷或者甲基噻二唑结构单元的化合物表现出较高的细胞毒性。珼与哌嗪结构单元的香豆素衍生物。,共得到个化合物,并用ǘ云浣辛讼赴拘缘牟馐浴=,我们可以看到,当香豆素晃奕〈蛭N缱作用的氯、氟取代时,目标物并未表现出特别优异的抑制效果,仅有几个化合物表现出了较好的细胞毒性,如给电子的甲基和甲氧基取代时,化合物的细胞毒性发生显著提升,尤其是甲基取代时表现出极好的诱导凋亡的效果,具有特殊代表性的是化合物、,在心加ǘ惹淠凇关键词:香豆素;细胞毒性;磺酰胺;哌嗪;二硫代氨基甲酸酯;硫醚硕士学位论文’
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⑨的数据表明,癌症的患病率和死亡率的形势也不容乐观,第一章前言界范围内导致人类死亡的最主要原因之一,是导致死亡的第二大杀手,仅次于心死于癌症。据世界卫生组织兰疲孀攀澜缛丝谌涨骼狭浠澜绨┲得了一些新的进展,甚至在某些类型肿瘤的化疗取得突出疗效:①成功出研制多种抗肿瘤靶向药物,包括抗体药物和小分子靶向药物。②肿瘤患者的个体化治疗通过对能够杀死癌细胞的天然化合物进行抗肿瘤活性筛选时被发现的细胞毒性类恶性肿瘤是一种对人类的健康乃至生命安全具有严重危险的凶顽疾病,是世脑血管疾病【浚萃臣疲耆蛐路┲⒒颊咴颍辏界每年将新发生万例肿瘤,其中万例在亚洲、非洲和拉丁美洲的发展中均每天约有蛉死亡人数将继续上升,到年可能将超过万,而在中国,中国癌症协会年的全球肿瘤流行病统计数据砻鳎泄械闹琢鲂虏±万,是美国新发肿瘤病例的美国为;同年中国肿瘤死亡病例为颍美国的死亡病例为万,二者的差距为倍,揭示了目前中国肿瘤的预防与治疗的严峻形势。传统的肿瘤治疗方法包括外科手术治疗、放射治疗、化疗、中医药治疗、内分泌治疗等,临床上一般采用多种手段综合治疗,药物治疗作为肿瘤的主要疗法之一,在癌症治疗中发挥着重大作用,特别是对出现肿瘤转移的患者来说更是尤其重要=敫鍪兰鸵岳矗绕涫亲员臼兰鸵岳矗怪琢鲆┪锏难蟹⒑陀τ萌研究得到了重视。③抗体药物与常用化疗药物的联合用药取得了可喜进展。然而,尽管通过综合治疗手段能使肿瘤患者生存时间得以明显延长,特别是在对白血病、恶性淋巴瘤等的治疗上有了突破,但是,目前所开发的药物与治疗手段对于大多数类型肿瘤,尤其是发病率较高、占恶性肿瘤%以上的实体性恶性肿瘤仍然缺乏高效、特异性强的药物。因此,继续开发与研究各种更具可应用性的新型抗肿瘤药物仍然是一个重大课题与长期任务。抗癌药物发现和发展的历史,与天然产物及其药理学有着深刻的内在联系,这也是近代新药的先导化合物的主要来源之一,几乎所有的第一代抗癌药物都是药物,如紫杉醇。然而,抗癌药物的发现方式在过去十年中经历了一系列显着的变化,可以说,我们正在处于一个对于抗癌药物的发现和开发来说充满了巨大的硕士学位论文’
⑨合物具有结构多样化,在植物中广泛存在,毒性较低且易于合成等特点,其具有机遇和挑战的时代:首先,现在在抗癌药物的研发上更注重以导致癌症发病以及肿瘤的恶性变化的基因或者相关途径作为现代抗癌药物的分子靶点;其次,采用多种高效的药物研发技术的组合使用对新药的开发,包括基因组学,高通量和其他化合物筛选方法,结构生物学;第三,在过去十年中已经逐渐开始采用通过针对致癌靶点的致癌机制进行研究,从而发现设计新的药物分子【俊药物分子设计作为新药研究的主要途径和手段,在抗癌药物的研发中起到了举足轻重的作用,我们知道,药物分子设计主要有两个阶段,即先导化合物的发现和对先导化合物的优化