文档介绍：药物修饰释放制剂的动力学原理和药物动力学评价
刘昌孝 天津药物研究院新药评价研究中心 天津药代动力学与药效动力学
省部共建国家重点实验室
一为什么要研究开发 药物修饰释放制剂
什么是药物修饰释放制剂
药物修饰释放制剂(modified release dosage form)是指药物的释放时间过程和/或释放到达一定部位为目的而设计的药物制剂。
由于药物释放过程的修饰,满足临床用药的需要或减少用药次数。
延时释放制剂(extended release dosage form)和控制释放制剂(Controlled release dosage form)是修饰释放制剂中的两类剂型。
延时释放制剂主要是缓释制剂(sustained-release formulations)
控制释放制剂主要为定位(向)靶向释放制剂和速释制剂。
为达到研究目的,药物修饰释放制剂可以通过制剂技术、处方工艺设计和释放材料的选择等药物制剂学方法来实现。
药物修饰释放目的
(1)改变药物动力学性质:如缓释制剂可以延长有效药物浓度维持时间。
(2)控释制剂可以使药物浓度维持在一定的平稳水平,降低峰谷浓度的波动度,避免药物突释,引起不良反应。
(3)给药后在胃快速吸收的药物,制备成胃飘浮制剂可以延缓血药浓度的降低,有利保持浓度平稳。
(4)制备成靶向制剂,可以提高药物在特定部位的分布能力,以利发挥药物的疗效。
(5)稳定性差的药物,如在胃易降解的药物,或在肠道易被酶代谢的药物,通过释放修饰,可以提高药物的稳定性。
下列性质的药物不宜开发成修饰释放制剂
有以下性质的药物不宜开发口服修饰释放制剂
半衰期很短或很长的药物
单次剂量太大的药物
治疗指数小,安全范围窄的药物
溶解度小,吸收太差或很不规律的药物
修饰释放制剂的研究开发----高技术
与制剂工艺学
制剂辅料的种类和性质
药物本身的化学物理学性质
药物代谢动力学性质
制剂还要通过体外和体内试验评价
在这种评价中体内试验占有重要位置
尤其是人体生物利用度和药物动力学的研究更为重要。
二影响药物吸收和消除的因素
影响药物吸收的因素
Physicochemical factors of drug products
Solubility
Permeability
Physiological properties
Bile salts
Gastric emptying and Intestinal transit time
Liver metabolism
Intestinal Metabolism
Food Effect
Formulation Effect
影响药物的释放和吸收因素
口服制剂(片剂)崩解→释放溶出→转运→吸收部位→血液→作用部位等的复杂过程
崩解→释放溶出→转运→吸收部位受药物制剂因素:如片剂的填充剂、崩解剂、结合剂、表面活性剂、制备工艺等影响;根据需要设计的一级和零级释放机制也影响药物的此过程
也受药物本身物理化学性质,如溶解度、解离度(pKa)和晶型等的影响
也受消化道环境因素影响,如pH,食物、胃排空、肠蠕动和菌丛以及酶的性质和活性等的影响。