文档介绍：高度肺靶向新型脂质体载体给药系统研究摘要背景在我国,肺癌、肺结核等肺部疾病发病率较高且呈快速递增发展趋势。为了治疗这些难治性疾病,我国已投入大量的人力物力,并在药物治疗领域取得了一系列重要进展,但现有治疗药物体内分布不具目标选择性,且用药量大、周期长,产生严重毒副反应与耐药性。对此,理想的治疗策略是开发肺靶向给药系统。在肺靶向给药系统中,脂质体作为一种毒性小,生物相容性好的载体,因具有缓释、增加肿瘤靶向、提高药物稳定性以及改善药物动力学特性等优点而倍受关注,但其研究水平、生产技术及产业化能力有待不断提高。为此,突破脂质体载体给药系统研究与产业化的关键技术,重点推进抗肺癌药、抗肺结核药等肺靶向脂质体载体给药系统研究非常必要。目的本文以针对非小细胞肺癌陌邢蚋┫低臣捌渖需解决的实际问题为切入点。选用多烯紫杉醇DP鸵┪镅制,望能通过脂质体给药系统将ǖ莸椒尾浚嬲锏提高疗效,降低毒副作用的目的,并切实解决脂质体生产瓶颈及肺部靶向性两大关键科学问题。方法状谓ü烫宸稚⒓际跤肱萏谒际踝楹现票窪.,即先采重庆医科大学博士研究生学位论文
用固体分散技术制备疤逯侍澹偻ü萏谒票窪—。捎霉庋晕⒕导巴干涞缇捣ǎ鄄霥—的形态。捎寐矶募す饬6炔舛ㄒ牵舛―—的粒径和表面电荷。⒉舛―.制剂的分析方法,并进行方法学确证。捎猛肝龇ǎ舛―.的包封率;考察甃奶逋馐鸵┨性。捎玫ヒ蛩胤ǎ灾侍辶>丁⑿翁V副辏疾焐秆∠灾跋甃备的主要因素。捎谜簧杓品ǎ灾侍辶>斗植肌饴省⑽榷ㄐ晕V副辏优化并确定的制备工艺。⑻迥谏镅分蠨含量测定的分析方法,并进行方法学确证。谡挥呕拇Ψ郊肮ひ眨票覆煌绾伞⒉煌>⑸秆∪范ㄆ最佳的处方及工艺。.采用药代动力学方法,考察甃囊┐。.采用单次给药和连续多次方法,,考察甃目怪琢龌钚浴结果一、药学部分Ψ郊肮ひ盏难芯浚壕ヒ蛩厥匝榉⑾郑跋熘侍宓牧>斗植肌重庆医科大学博士研究生学位论文
稳定性及包封率的主要因素有屯挛拢挠昧俊⑷芤阂好嫖露取枸橼酸与比例。经正交试验确定的工艺所制备的疤逯体为粉末和颗粒状。所得狶翁舱⒎稚⑿院茫砻娴荷为..骄>%。罴汛Ψ郊肮ひ盏娜范ǎ涸谇懊嫜芯康幕∩希票覆煌>逗表面电荷的甃⒉舛ㄆ涮迥谧橹植迹苑伟邢蛐晕V副耆范ǖ最佳处方及工艺:即称取处方量的⒌ü檀肌⑼挛乱枸橼酸,溶于适量热乙醇中,趁热过滤,温度维持在℃,搅拌下加入,除去溶剂得到粉末和颗粒状的疤逯侍濉S时称取疤逯侍錶芤号萏谒肈瓺—质量研究:采用最佳处方及工艺制备的疤逯侍颗粒流动性好;与芤簂内泡腾水化完全。>段.,电荷为..;包封率为..%;体外显示缓慢释药;在密封、遮光和℃干燥条件下保存至少曛柿课榷ā二、药理毒理学部分迥谏镅返姆治龇椒ǎ航⒘颂迥谏镅返暮测定方法,该方法专属性强,干扰峰少,且不影响主药测定;回收率为..ィ漳凇⑷占渚芏萊均小于%,萃取回收率均大于%,满足生物样品分析要求。伟邢蜃饔醚芯浚壕煌>。。重庆医科大学博士研究生学位论文≮
分布研究。其结果显示,在粒径大致相同,带负电荷甃姆尾恳物浓度显著高于带正电荷脂质体和注射液,且粒径在左右和负电荷大于的具有最高的肺组织分布。迥谧橹植技胺伟邢蛐云兰郏壕锰迥谧橹植际匝榻峁明,本文研制的甃诟魇奔涞惴巫橹蠨浓度均显著高于注射液。从靶向参数角度分析,甃姆尾肯喽陨闳÷显著高于其他组织和血液,、脾和肾分别为籎/比值显著增加,由此表明,甃灾黾恿朔尾康难≡⑸湟涸诜尾恳┪锓迮ǘ缺巍⑵⒑,主要被浓集在肺部。狶巫橹淖馨邢蛳凳为.,远高于其它器官组织,比⑸湟禾岣吡倍。#,这将有助于肺部肿瘤的治疗,有一定的临床应用价值。迥谝┒а芯浚篋—和⑸湟壕猜龈┖螅谘R中,两制剂的药动学均符合三室模型,分别为和/襤,⑸
异,本文中的甃谘R褐械囊┒Р问巡荒芊从嘲衅鞴僖环蔚体能快速从体循环中分布到靶器官,/灾映,⑸湟涸诜尾堪衅鞴僦幸┪经时变化规律经拟合分别为二室模型和三室模型,./雋,/.,/,在血液及肺靶器官中药动学行为有显著性差药动学行为。拘宰饔玫难芯浚捍由媲榭龇矫妫隓注射液组比较,狶槎锏钠骄媸奔涮岣呓槐叮翰±砬衅治鼋峁芍#⑸湟鹤榉⑸搜现氐牟±,由此表明了甃灾档土薉的全身毒副作用。┬аа芯浚壕笛榻峁砻鳎珼注射液痥的抑瘤率为.%;黾亮孔痥