文档介绍：摘要近三十年来,由于癌症放疗、化疗患者、器官移植患者以及介入治疗患者人白血病患者和骨髓移植患者伴随着深部真菌感染。在持续性嗜中性自血球减少症患者中深部真菌感染的致死率超过%,其中由于曲霉菌造成的深部真菌感染致死率竞高达%。深部真菌感染严重威胁人类的生命健康,抗真菌药物研究日益受到全球药物学家的重视。甲基化酶抑制剂悄壳傲俅采现瘟粕畈空婢腥居τ米罟惴旱囊┪。鉴于三唑类化合物在临床应用中表现出的优越和作用模式研究进展以及氮唑类抗真菌药物构效关系研究结论,在保留三唑类抗真菌化合物基本药效团三唑环、交褪宕剪腔峁沟幕∩,·二氟苯基·二取代苯基愤哙夯祭嗷衔铮中间体和目标化合物经虸分ぁ2⒉握彰拦伊俅彩笛室标准委员会提出的标准化抗真菌敏感性实验方法,以氟康唑、伊曲康唑和沃利康唑作为对照药,选用白色念珠菌、近平滑念珠菌、热带念珠菌、新型隐球菌、红色毛癣菌、紧密着色真菌、石膏状小孢子菌、克鲁氏念珠菌、光滑球拟酵母菌和薰烟曲霉菌等种致病真菌对所合成目标化合物进行了体外抑菌活性的测试。初步的体外抑菌实验结果表明,所有目标化合物对测、对白色念珠菌的滴狾.,体外抑制真菌活性显著优于对照药氟康唑、伊曲康唑和沃利康唑:化合物、、、数的不断增加,临床上广谱抗生素、皮质激素和免疫抑制剂的长期广泛使用,以及艾滋病的流行,使深部真菌感染的发病率和致死率显著增加。目前深部真菌感染已经成为骨髓移植患者和恶性白血病患者的常见致死原因,%至%的急性以氟康唑和伊曲康唑为代表的三唑类抗真菌药物殖莆Q蛎薮性,已成为合成抗真菌药物研究中的热点。本课题依据氮唑类抗真菌药物作用靶酶羊毛甾醇ゼ谆溉峁试真菌都有一定的抑制活性,其中化合物、、、、、瓹、、、、和对自董二军匿丈学箍王士学位论文
色念珠菌的滴狾.·‘,体外抑制真菌活性是对照药氟康唑的倍,是伊曲康唑的叮俏掷颠虻倍;化合物对曲霉菌的活性明显优于氟康唑和沃利康唑,是伊曲康唑活性的倍:化合物、、对曲霉菌的活性明显优于氟康唑和沃利康唑,与伊曲康唑相当;部分化合物如、、珻榷运胁馐跃昃薪锨康体外抑制活性,显示了广谱抗真菌的特点,值得进一步优化研究。蚶嗫拐婢苌镏谢疽┬湃蚧贰。二氟苯基、叔醇羟基结构对目标化合物发挥抗真菌活性是非常重要的;嗔唇峁怪杏脒哙夯嗔交位引入氟原子和三氟甲基基团不利于目标化合物发挥抗真菌活性:比较而言,引入氟原子对目标化合物抗真菌活性的影响相对较弱,而引入三氟甲基基团则显著降低目标化合物的体外抗真菌活性;嗔唇峁怪杏脒哙夯嗔交位引入希夫碱结构片段不利于目标化合物发挥抗真菌活性;设计合成的个含有希夫碱结构片段的目标化合物对多数菌种的稻笥逋庖种普婢钚越喜睿胍胂7蚣罱峁瓜喽远裕勘昊衔锊嗔唇峁怪杏脒哙夯嗔基灰膈0方峁蛊斡欣诳拐婢钚缘脑銮俊烷基酰胺侧链结构中,一定程度的延长烷基侧链有利于增强目标化合物的抗真菌活性,而在短链烷基酰胺侧链结构中,在烷基中引入氟、氯原子有利于目标化合物抗真菌活性的增强;苯甲酰胺侧链结构中,苯基引入卤素取代最有利于于目标化合物活性的增强,其次为烷基取代和甲氧基取代;在苯基卤素取代的目标化合物中,邻位卤素取代的目标化合物活性较显著;在苯甲酰胺侧链结构的基础上引入乙烯基结构增长碳连得到桂皮酰胺侧链结构的目标化合物,总体来说乙烯基结构的引入不利于目标化合物抗真菌活性的增强;在桂皮酰胺侧链结构中,苯基位引入取代基比灰肴〈利于目标化合物活性的增强;杂环酰胺侧链结构中,呋喃基的引入目前最有利于目标化合物活性的增初步的构效关系探讨结论如下:第二军医大学摘要博士学位论文Ⅱ’
强,如果在呋喃酰胺结构中引入乙烯基结构增长碳链则导致目标化合物活性减弱。总体来说,初步的构效关系研究表明,侧链结构中与哌嗪相连苯环位保持无取代更有利于增强目标化合物的抗真菌活性,蝗〈员3忠定长度疏水性结构对发挥体外抗真菌活性更有利,杂环酰胺结构的引入可以增强目标化合物的水溶性,因此通过引入含有多个杂原子、杂环酰胺侧链结构来增强目标化合物的抗真菌活性和抗菌谱、同时改善其在体内的吸收和分布是下一步结构优化的方向。关键词:抗真菌药物:三唑类衍生物;羊毛甾醇口去甲基化酶;设计;合成;体外活性测试;构效关系纂酱笱擅蔓博士学位论文
甌,.%產,,·一、谢甌甌..。%%甌.:第二军医大学博士学位论文甧瑂甀畃.、、、、晦
瓹觱.,‘,,珺,珻籆珻珻,硒,,,,,珺,,,珼珻,珼珼珼,,,,,王叮
ⅱ;;仃,畉、Ⅳ瞞:.;/籹·
修彩学位论文作者签名:扣、季爱学位论文作者签名:盖。.季爱签字日期:堋年拢日签字日期:如