文档介绍：第二军医大学博士研究生学位论文
英文缩写

寡核普酸

非寡核普酸

模式识别受体

病原体相关模式分子

样受体

肿瘤坏死因子

髓系分化蛋白

白细胞介素一受体活化激酶

肿瘤坏死因子受体相关蛋白

丝裂原活化蛋白激酶

诱导激酶

核因子一
第二军医大学博士研究生学位论文
参与活化巨噬细胞信号转导机制的研究
中文摘要
样受体作为一种重要的模式识别受体,主要表达
于巨噬细胞和树突状细胞表面,构成机体免疫反应第一道防线。蛋白最早发现在
调控果蝇的胚胎发育过程起重要作用,后继的研究表明蛋白能激发果蝇杭微生
物感染,特别是抗真菌感染免疫应答,构成果绳的天然免疫系统。在各种生物体
内高度保守,近年来,相继发现并克隆了种分子,选择性识别病原体中特定
的分子结构,如或分别识别病原微生物的
或基序,以抵杭病原菌的入侵。不仅启动天然免
疫应答,同样也调节获得性免疫应答的程度和类型家族成员的缺失导致机体
对病原体高度易感。因此的功能及其作用信号转导机制的研究具有重要的理论
意义和应用价值,成为近年免疫学领域的一大研究热点。本研究课题探讨了
活化巨噬细胞新的信号转导机制。
基序是存在于细菌中具有强烈免疫刺激活性的特定序列。基序在
细菌中以一定的频率随机存在而在脊推动物中出现的频率相对较低,
甲基化程度高,且含有较多的抑制性序列。这种差异使得眷推动物可通过识别
基序区分自我和非我,激发针对病原微生物的免疫反应。人工合成的以非甲基化胞
喀咤一鸟噪吟二核菩酸为核心的特定六核普酸序列,即寡核普酸
,能模拟细菌的免疫活性效应。
可活化多种免疫细胞包括细胞、巨噬细胞和树突状细胞产生多种细胞因子和
趋化因子,尤其分泌较多的和等型细胞因子,使免疫应答
向型免疫应答转换。因此在疫苗位剂的研制、哮喘等型变态反
应性疾病和系统性红斑狼疮等自身免疫性疾病的防治方面有广阔的应用前景。
当前对活化免疫细胞分子机制的研究倍受瞩目。文献报道识别
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第二军医大学博上研究生学位论文
细菌中非甲基化的基序,为墓序活化免疫细胞所必需。
通过依次活化激酶链,最终激活和并调
节免疫相关基因的表达。小结合蛋白一介导多种细胞因子和生长因子对
信号途径的活化。对于蛋白是否参与信号转导过程,目前未
见文献报道。
本研究发现,特异性抑制剂一,可剂量依赖性地抑制诱导
的巨噬细胞产生一氧化氮和野生型蛋白过度表达促进
活化的一氧化氮和分泌转染功能缺陷型质粒则能抑制
一氧化氮和的产生。由于和细胞因子是巨噬细胞活化后发挥效应作用的
重要介质分子,因此蛋白为诱导巨噬细胞充分活化所必需。
蛋白高表达还能增强诱导的包括和信号分子的
磷酸化,高表达则抑制和的磷酸化。同时或
高表达对诱导的活化影响不大。利用报告基因检测系统,我
们发现野生型质粒转染的细胞后,诱导的转录活
性明显强于对照质粒转染组,且增强效应与野生型质粒的转染剂量呈正相关。
此外,免疫沉淀的结果证实蛋白过度表达增强信号途径中起关键作用的
复合物的形成,功能缺陷型则抑制激发的上述反应。因
此在活化信号通路中,分子位于和分子活化的
上游。
时间和剂量依赖性地快速诱导小蛋白活化,刺激巨噬
细胞后分钟即可检测到的活化,分钟时活化最强,以后逐渐减弱。我们用免
疫沉淀实验发现还能诱导与的结合。同样条件下既
不能活化也不能诱导复合物的形成,提示活化以及与
的结合具有塞序特异性。令人感兴趣的是,从时间上看的活化早于与
复合物的形成,考虑到发挥作用依赖内吞过程及内质体的成熟,我
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们推测有可能通过活化,促进与的结合并进入内质体,进
而激活下游的信号分子,最终活化和,调节相应基因的表达。
总之,本研究发现作用巨噬细胞后,可迅速活化蛋白分子并诱导
和的结合。不仅介导诱导的和分子的活化,
也调节复合物的形成。这一发现从理论上丰富了活化免疫
细胞的分子调控机制,为免疫性疾病的治疗提供了新的靶点,同时对家族其它
成员信号机制的研究也具有一定的借鉴意义。
关键词样受体、和巨噬细
胞。
丽而
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英文摘要
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”二“
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参与活化巨噬细胞信号转导机制的研究
前言
细菌不仅是遗传的物质基础,其中某些特定序列还具有免疫活性。即年
代人们就发现结核杆菌杭肿瘤效应