文档介绍：天津大学
博士学位论文
抗癌药物溴泰君的药代动力学和毒代动力学研究
姓名:宋乃宁
申请学位级别:博士
专业:新药评价学
指导教师:刘昌孝
20080801
中文摘要关键词:粉防己碱,溴泰君,药代动力学,毒代动力学,代谢组学,液相色谱/离子,分别在血浆、尿液中找到粉防己碱毒性的生物标志物离子和个,溴本文进行了创新的抗癌药物宸鄯兰杭溴泰君囊┐ρА⒍敬力学以及探索性地应用代谢组学方法研究其毒性标志物。本研究是国家苹“基于功能基因组学的创新药物研究’’课题和天津市科技发展计划重点项目“代谢组学用于中药安全性和作用机理研究’’课题幕⊙芯磕谌葜弧4右韵滤姆矫婊竦昧司哂锌蒲б庖搴应用价值的研究结果:⒘舜笫笱=蟹鄯兰杭畈舛ǖ囊合嗌祝势琢S梅ǎ梅椒ǹ焖佟灵敏、专署性强,并应用此方法进行粉防己碱单剂量口服给药后在大鼠体内的药代动力学研究,结果显示粉防己碱口服给药的体内代谢过程符合一室模型;⒘舜笫笱=袖逄┚囊合嗌祝势琢S貌舛ǚ椒ǎ⒔ǜ梅椒ㄓ用于溴泰君单剂量口服给药后在大鼠体内的药代动力学研究,结果显示溴泰君口服给药后在雌雄大鼠体内代谢存在差异,体内代谢过程均符合一室模型;直鸾辛朔鄯兰杭詈弯逄┚街忠┪锒嗉亮康ゴ胃⒌ゼ亮慷啻慰服给药在大鼠体内的毒代动力学研究,以及毒理学研究。单剂量毒代动力学研究结果显示粉防己碱和溴泰君在致毒剂量下,在大鼠体内的代谢动力学参数均发生变化:多剂量毒代动力学研究记录了两种药物在体内产生毒性的血药浓度经时变化规律,结果显示,高剂量连续给药后,由于毒性作用,粉防己碱和溴泰君在大鼠体内的代谢动力学行为均发生改变。毒理学研究通过血液生化指标的测定和组织病理切片的观察表明,粉防己碱在毒性剂量下,主要表现为肝脏、肺和脾的损伤,停药旌螅”洳⑽醇跚幔讳逄┚诙拘约亮肯拢饕1硐治8卧唷肺和脾的损伤,其中肝脏毒性作用程度轻于粉防己碱,停药后,病变有所减轻但无统计学意义:直鸾蟹鄯兰杭詈弯逄┚街忠┪锏某醪教剿餍源蛔檠а芯浚液相色谱/质谱联用法的测定方法,使用统计软件进行数据的处理分析,考察机体分别对粉防己碱和溴泰君的毒性作用产生应激反应所造成的血浆、尿液中内源性代谢产物的经时变化规律;寻找两种药物毒性作用的可能的生物标志物泰君的生物标志物离子和个。结合毒代动力学与毒理学研究结果,验证两种药物的毒性靶器官为肝脏,并为今后进一步毒性机制研究提供信息。质谱联用,生物标志物
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剔醛氢嬲私窘学位论文作者签名:京雪独创性声明学位论文版权使用授权书签字日期:护嘎霹,驴鳎或撰写过的研究成果,也不包含为获得苤盗盘堂或其他教育机构的学位或证本学位论文作者完全了解墨盗盘鲎有关保留、使用学位论文的规定。特授权苤盗盘鲎可以将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作和取得的研究成果,除了文中特别加以标注和致谢之处外,论文中不包含其他人已经发表书而使用过的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确的说明并表示了谢意。学位论文作者签名:签字日期:勿莳年月易索,并采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编以供查阅和借阅。同意学校向国家有关部门或机构送交论文的复印件和磁盘。C艿难宦畚脑诮饷芎笫视帽臼谌ㄋ得签字日期:≥∞阥月每
【汹】,对兔窦房结传导和自律功能有明显抑制作用,抑制室上性传导,而对室内刖毒粉防己【甅GЫ鹛偈舴兰嚎贫嗄晟菩落叶藤本植物,又名汉防己、石蟾蜍、山乌龟等。粉防己为我国著名的传统中药,也是最为常用的重要中药;历代本草文献均有记载。粉防己始载于我国第一部药学专著《神农本草经》中,具有利水消肿,祛风止痛的功效。常用于水肿鼓胀,湿热脚气、手足挛痛、小便不利、风湿痹痛、癣疥疮肿、高血压等症。粉防己药用历史悠久,现代研究也较深入,特别在中药、民族药制药工业及相关产业的开发应用前景上极为广阔。现代研究表明,粉防己的化学成分含有多种异喹啉生物碱,总量为%~%,主要有粉防己碱,、防己诺林碱轮环藤酚碱⒍谆鄯兰杭,以及小檗胺取4送饣购醒趸兰杭睢⒎兰悍萍睢,一三脱氢防己诺林碱氧化物。并含黄酮苷、酚类、有机酸、挥发油、糖类等有效成分。其中粉防己碱,又名汉防己甲素为最主要的活性成分,其化学结构属于一类双苄基异喹啉类生物碱图。粉防己碱作为主要的活性成分,近年来国内外对其药理作用进行了较为广泛而深入的研究。研究表明,粉防己碱具有多种生物学效应,在心血管系统、肿瘤防治等方面具有良好的临床应用前景。粉防己碱的药理作用主要表现为以下几个方面:孕难9芊矫娴淖饔茫孩倜飨缘慕笛棺饔肹,临床研究显示粉防己碱对高血压患者具有良好的降压作用,没有明显的反射性心动过速。其扩张血管无选择性,但其降压效应主要是通过扩