文档介绍：§￡塾滚憷荨臁阨竺坠竺皇娶塾Χ閕竺:△堡曼￡::.:,
㈣蝴煅作者签名:》,是在华东师范大学攻读够垒/博士牍囱学位期间,华东师范大学学位论文原创性声明华东师范大学学位论文著作权使用声明日期:夕。年勺隆日昕诙嘣驴日,≥口郑重声明:本人呈交的学位论文《蛋白酪氨酸磷酸酶小分子抑制剂的在导师的指导下进行的研究工作及取得的研究成果。除文中已经注明引用的内容外,本论文不包含其他个人已经发表或撰写过的研究成果。对本文的研究做出重要贡献的个人和集体,均已在文中作了明确说明并表示谢意。《蛋白酪氨酸磷酸酶小分子抑制剂的发现及其作用机理研究》系本人在华东师范大学攻读学位期间在导师指导下完成的砚伫/博士牍囱学位论文,本论文的研究成果归华东师范大学所有。本人同意华东师范大学根据相关规定保留和使用此学位论文,并向主管部门和相关机构如国家图书馆、中信所和“知网”送交学位论文的印刷版和电子版;允许学位论文进入华东师范大学图书馆及数据库被查阅、借阅;同意学校将学位论文加入全国博士、硕士学位论文共建单位数据库进行检索,将学位论文的标题和摘要汇编出版,采用影印、缩印或者其它方式合理复制学位论文。“内部”或“涉密”学位论文·,年日解密,解密后适用上述授权。槐C埽视蒙鲜鍪谌ā导师签名于月、。.
堡显硕士学位论文答辩委员会成员名单研究员中科院上海药物研究所,姓名职称单位备注钱曼教授华东师范大学主席谢欣委员高召兵副研究员,/‘●
摘要关键词:,抑制剂,,神经损伤后再生,哟是蛋白酪氨酸磷酸酶∞,易逯幸桓鲋匾5氖芴逍屠野彼崃姿崦福谏窬伤后再生中发挥着重要的负调控作用,是治疗神经损伤的潜在新靶标。目前还没有关于抑制剂的报道。因此,寻找和开发高亲和性、高生物利用度、高选择性的抑制剂将为研究和治疗神经损伤提供新的理论和方法。我们建立了抑制剂的高通量筛选模型,首先对国家新药筛选中心化合物样品库龌衔锝辛烁咄可秆。缓笥肫渌翁庾楹献鹘辛松选。通过这些筛选,我们发现了一系列抑制剂,其中某些抑制剂的值小于。最后我们以为代表对系列的化合物进行了性质及机理研究。抑制剂选择性研究证明,该抑制剂既抑制鼠源,又抑制人源;既抑制胞内催化区全长片段,又抑制胞内催化区截短片段。抑制剂类型研究发现,为非竞争型抑制剂。结构生物学研究表明,该抑制剂位于两个蛋白分子活性中心相对而形成的口袋中,通过氢键及苯环间的兀键与两个蛋白分子相互作用,可能通过别构调节作用阻碍对底物的催化,从而抑制的活性。综上所述,本论文的研究工作建立了抑制剂的高通量筛选模型,第一次发现了小分子抑制剂,并从生物化学及结构生物学的角度阐明了抑制剂的作用机理,为进一步化合物结构改造及化合物的体内生物活性评价奠定了基础,同时为研发促进神经损伤后再生的新颖先导化合物提供了线索,具有重要的研究价值和应用前景。
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