文档介绍：南京医科大学
硕士学位论文
分子靶向治疗对乳腺癌化疗增敏作用的研究
姓名:孙静霞
申请学位级别:硕士
专业:生物化学与分子生物学
指导教师:孙玉洁
20060420
鐲家组分子靶向治疗对乳腺癌化疗增敏作用的研究南京医科大学基础医学院江苏省人类功能基因组学重点实验室序言硕士生:孙静霞导师:孙玉洁教授乳腺癌是妇女最常见的恶性肿瘤之一,其发病率占全身各对恶性肿瘤的ヒァ=昀矗橄侔┑姆⒉÷视胁欢仙仙那魇疲壳乳腺癌的治疗模式为手术、放疗、化疗和内分泌治疗为主的综合治疗模式。化疗在乳腺癌的综合治疗中占有十分重要的地位,化疗药物的应用极大地提高了乳腺癌患者的生存率。辅助化疗开展的历史并不长,世纪年代中期建立了烷化剂环磷酰胺联合两种抗代谢药物氨甲基喋呤和氟尿嘧啶T缙谌腺癌辅助化疗方案的金标准【。二十年后,蒽环类抗生素的第一个药物阿霉素被用于早期乳腺癌的化疗,它可以产生与环膦腺胺相似的治疗效果,并且从病人的耐受性考虑要优于环磷酰胺。早期乳腺癌治疗专对包括使用蒽环类药物的化疗及频名病人进行长达年的跟踪分析。研究表明含蒽环类药物的化疗方案预防复发及增加存南京医科大学硕士学位论文疌
琧肂牧俅彩匝楸砻髟贏傲品桨钢验口旧琁临床疗效及心脏安全性评估显示,是目前早期活率的作用均大于品桨浮世纪年代,蒽环类抗生素的第二代药物表阿霉素在欧洲的一些国家作为早期乳腺癌联合化疗的药物得到应用。很多乳腺癌研究机构及化疗研究机构做了大量的回顾性调查分析,分析结果证实表阿霉素在某些治疗方面及病人的耐受性均优于阿霉素,表阿霉素在乳腺癌的辅助化疗中获得了广泛的应用。而紫杉类药物的问世是乳腺癌化疗中另一重要突破。年代中期,紫杉醇开始用于乳腺癌术后辅助化疗。癌症和非白血性白血病组织加用紫杉醇,可以显著性提高病人的晡薏∩媛和总生存率吼年会议上,等报告了一项欧州协作组临床试乳腺癌辅助化疗最安全的蒽环类/紫杉类方案【俊随着分子生物学的迅速发展,人们对乳腺癌的发生、发展机制,特别是与乳腺癌细胞生长、增殖、侵袭、转移相关的信号传导机制有了深入的了解,针对与乳腺癌发生、发展有关的癌基因及其相关表达产物进行治疗,也就是所谓分子靶向治疗成为目前乳腺癌治疗研究的新热点。目前已知乳腺癌组织中高表达并与乳腺癌发生发展及预后相关的蛋白有、川肼、、等,并且针对这些蛋白的特异性药物的研究已经有了很大的进展。例如,奶匾煨钥固錒的治疗已经成为临床进展性乳腺癌治疗的标准方案【縪其它相似的治疗策略,如鸺字萍寥次舨肌的单克隆抗体贝伐单抗等目前也处于临床前及临床试验阶段【。南京医科大学硕士学位论文
在乳腺癌治疗中,对化疗耐药仍然是治疗失败的最主要原因,为了提高疗效,在临床化疗中随着疗程的增加,药物剂量也逐渐加大,给患者带来许多的不良反应,患者在接受化疗的过程中同时也承受着巨大的心理压力和经济负担。因此,现在临床研究的重点是以特异性靶向治疗与传统的化疗方案相结合,提高化疗的效果,降低治疗的副作用。除了调整化疗药物的配伍及用药剂量和用药时间外,与肿瘤靶向治疗药物联合使用,有可能成为优化化疗方案的新途径。为了提高乳腺癌的化疗效果,乳腺癌治疗的靶向位点和靶向治疗与传统化疗方案的结合都需要进一步的研究和完善。结合本实验室的实际情况,对增加乳腺癌细胞对临床常用的化疗药物的敏感性进行研究。本次研究包括两部分:一、噻唑烷二酮嘁┪锴窳型对表阿霉素增敏作用的研究。二、。南京医科大学硕士学位论文
琍脚奶匾煨耘涮遴邕蛲槎第一部分噻哇烷二酮嘁┪锴窳型6员戆⒚顾卦雒糇饔玫难芯琓嘁┪锴窳型S牖埔┪锉戆⒚顾亓:献重要的抗凋亡蛋白谋泶锼街涞墓叵怠L教諸类药物作亡及迁移能力的影响,:检测过氧化物酶增殖体激活受体用时,对雌激素受体阴性和阳性的乳腺癌细胞增殖、凋亡和迁移能力的影响,以及药物的作用与环加氧酶,为表阿霉素的辅助化疗药物用于乳腺癌治疗的可能性。方法:通过⒘魇较赴羌盎凼笛楣鄄烨窳型!⒈戆⒚顾氐ザ篮土:鲜用时,对人雌激素受体阴性的乳腺癌细胞系.、甅和雌激素受体阳性的乳腺癌细胞系细胞增殖、凋腺癌细胞增殖的影响,并通过的过程中,蛋白表达水平的变化。结果:在癿/.Ⅳ疞浓度范围内,曲格列酮可分别有效地加强表阿霉素对雌激素受体阴性和雌激素受体阳性的乳腺癌细胞的抑制增殖及诱导凋亡作用。抑制了雌激素受体阴性的乳腺癌细胞的增殖,对雌激素受体阳性的乳腺癌细胞的增殖作用无影响。曲格列酮可协同表阿霉素下调雌激南京医科大学硕士学位论文.
乳腺癌细胞的毒性作用,显著降低表阿霉素的有效使用剂量。曲格列提示,嘁┪镉锌赡艹晌1戆⒚顾氐挠行г雒艏粒:鲜褂肨豤素受体阴性的乳腺癌细胞中蛋白的表达,但上调了雌激素受体阳性的乳腺癌细胞中蛋白的表达。联合使用曲格列酮还