文档介绍：氟维司群及其中间体的合成工艺及氟维司群磷酸酯前药的合成学位论文完成日期: 指导教师签字: 答辩委员会成员签字: 独创声明本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果。据我所知,除了文中特别加以标注和致谢的地方外,论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果, 也不包含未获得(注:如没有其他需要特别声明的,本栏可空)或其他教育机构的学位或证书使用过的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确的说明并表示谢意。学位论文作者签名: 签字日期: 年月日学位论文版权使用授权书本学位论文作者完全了解学校有关保留、使用学位论文的规定,并同意以下事项:1、学校有权保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和磁盘,允许论文被查阅和借阅。 2、学校可以将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索,可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编学位论文。同时授权清华大学“中国学术期刊(光盘版)电子杂志社”KI《中国知识资源总库》, 授权中国科学技术信息研究所将本学位论文收录到《中国学位论文全文数据库》。(保密的学位论文在解密后适用本授权书) 学位论文作者签名: 导师签字: 签字日期: 年月日签字日期: 年月氟维司群及其中间体的合成工艺及氟维司群磷酸酯前药的合成摘要氟维司群是由Astrazeneca公司开发的抗乳腺癌新药。于2002年在美国首次上市,并于2004年被欧盟批准上市。氟维司群是一类新型的雌激素受体阻断剂,用于抗雌激素疗法治疗无效、雌激素受体呈阳性的绝经后晚期乳腺癌的治疗。为了进一步完善和优化氟维司群的合成工艺,我们也对其中间体(7A,17B)-7-(9-溴壬基)雌甾-1,3,5(10)-三烯-3,17-二醇的合成工艺进行了研究。本文参考国内外相关文献,主要从以下三个方面对氟维司群和其中间体的合成工艺分别加以优化: (1)以诺龙为起始原料,采用三种乙酰化试剂合成乙酰诺龙。通过对比实验发现,以乙酐和乙酰氯作为酰化试剂的方法存在试剂较贵、后处理麻烦、对无水操作要求高等缺点。而以醋酸异丙烯酯为酰化试剂时,使用价格便宜的醋酸异丙酯作为反应溶剂,而且产品自然析晶,不需要重结晶,后处理简单,因此我们最终将第三种方法作为我们的实验方案。在二烯酮的合成过程中通过平行对比实验, 总结出影响反应成败以及收率高低的主要因素,包括反应溶剂DMF用量和反应时间,%的收率得到目标产物二烯酮。(2)4,4,5,5,5-五氟戊醇的磺酰化反应中,分别选用苯磺酰氯和甲苯磺酰氯作为磺酰化试剂,通过对比实验最终确定使用苯磺酰氯,该方法存在操作简单、收率较高等优点。壬二醇经溴代后与硫脲反应,生成9-硫脲盐-1-壬醇,不经处理直接与4,4,5,5,5-五氟戊醇苯磺酸酯反应,然后经工业常用的减压蒸馏装置对产物进行纯化,得到化合物9-(4‘,4‘,5‘,5‘,5‘-五氟戊硫基)-1-壬醇。该化合物与三苯基二溴化磷反应,采用便宜易得的正己烷作为萃取溶剂,该方法未见报道,最终以与文献相似的收率得到9-溴壬基-4‘,4‘,5‘,5‘,5‘-五氟戊基硫醚。%的收率(以五氟戊醇计算)得到长链烷烃化合物12。(3)二烯酮与格氏试剂发生迈克尔加成,我们研究发现格式试剂的加入方式和反应温度很大程度上影响着格式加成反应的收率。我们找到其最佳反应条件以 90%的收率得到了格式加成产物。中间体结构经质谱和核磁氢谱的确证;终产物结构经红外、质谱、核磁氢谱、核磁碳谱共同确证。另外,我们考察了氟维司群的稳定性,其纯度采用HPLC的相对峰面积来表示,结果显示产品的纯度>97%。为了提高氟维司群的稳定性及其口服活性,我们设计并合成了氟维司群的衍生物。化合物的结构经质谱和核磁的共同确证。体外释药实验证明磷酸酯前药在磷酸酯酶的作用下能够完全释放出磷酸酯衍生物。关键词:氟维司群;中间体;合成工艺;磷酸酯衍生物;前药 T The Synthetic Technique of Fulvestrant and Its intermediates and The Synthesis of Phosphate Prodrug I Abstract Fulvestrant (?Faslodex‘) is a new drug for curing breast cancer which was deve- loped by pany. In 2002, the US Food and Drug Administration(FD- A)granted approval for fulvestrant. Since March 2004, fulvestrant has also been lice- nsed in the European Union.