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密级：学号： 4015010012

专业硕士学位论文
PROFESSIONAL MASTER DEGREE THESIS

富马酸替诺福韦酯合成工艺研究

作者：李金秋
指导教师：黄龙江副教授
学科专业：化学工程
专业代码： 085216
研究方向：药物及中间体合成新工艺

2018 年 4 月 14 日
青岛科技大学研究生学位论文
富马酸替诺福韦酯合成工艺研究
摘要
富马酸替诺福韦酯（TDF）是一种新型核苷酸逆转录酶抑制剂，作为有效治
疗艾滋病和乙肝的复方制剂，拥有广阔的市场前景。本文对富马酸替诺福韦酯合
成路线进行分析，确定了采用以 R-碳酸丙烯酯为原料的合成路线，并对其进行深
入研究。(R)-9-(2-羟丙基)腺嘌呤（HPA）是替诺福韦的关键中间体，在其生产过
程中始终存在着杂质含量较大的问题。虽然对于杂质是在烷基化过程中产生的异
构体这一论断，科学界已有许多研究，但是对于杂质的具体结构、影响因素以及
形成的机理，还未达成共识。本文对(R)-9-(2-羟丙基)腺嘌呤（HPA）的合成进行
了探索，合成了腺嘌呤与 R-碳酸丙烯酯烷基化反应过程中所有可能的异构体，利
用高效液相色谱进行分析，确定了杂质的具体结构并对其产生的机理进行了分
析。在此基础上，完成了富马酸替诺福韦酯的合成以及工艺优化。
在富马酸替诺福韦酯的工艺优化过程中，针对腺嘌呤与 R-碳酸丙烯酯 N-烷
基化反应时产率较低的问题，通过对比在不同的碱、溶剂、温度下的反应结果，
确定了最优的反应条件，最终反应收率达到 91%，较文献提高了 10%。为了解决
(R)-9-(2-羟丙基)腺嘌呤与对甲苯磺酰氧***膦酸二乙酯进行烷基化反应时溶剂
难以除去影响下一步反应、无溶剂条件下反应体系粘稠不易搅拌的问题，通过加
入低沸点溶剂作为共溶剂降低反应粘度，对比不同的共溶剂，发现环己烷作为共
溶剂时，反应效果最好，收率高达 85%；(R)-9-[2-(二乙氧基磷酰甲氧基)丙基]腺
嘌呤水解过程中，硅烷基化试剂价格昂贵，以及存在水解后替诺福韦难分离的问
题，对比不同的烷基化试剂，发现盐酸为烷基化试剂时反应效果最佳，替代昂贵
的硅烷基化试剂，并确定了替诺福韦二次结晶的最佳用水量，降低了反应成本。
针对替诺福韦与******碳酸异丙酯成酯过程中产率较低的问题，对比不同的缚酸
剂，发现选用三正丁***为缚酸剂时，通过改变加料方式，收率达到 81%，较文献
提高了 20%。针对替诺福韦酯与富马酸成盐（替诺福韦酯：富马酸=1:1）过程中
出现替诺福韦酯：富马酸=1: