维达列汀的合成工艺研究.pdf

文档介绍：声明尸明本学位论文是我在导师的指导下取得的研究成果,尽我所知,在本学位论文中,除了加以标注和致谢的部分外,不包含其他人已经发表或公布过的研究成果,也不包含我为获得任何教育机构的学位或学历而使用过的材料。与我一同工作的同事对本学位论文做出的贡献均已在论文中作了明确的说明。研究生签名: 卅岁年岁月1r7日学位论文使用授权声明南京理工大学有权保存本学位论文的电子和纸质文档,可以借阅或上网公布本学位论文的部分或全部内容,可以向有关部门或机构送交并授权其保存、借阅或上网公布本学位论文的部分或全部内容。对于保密论文,按保密的有关规定和程序处理。研究生签名:莓每址7形年驴叩日硕士学位论文维达列汀的合成工艺研究摘要维达列汀能降低2型糖尿病患者的高血糖症状,是一种二肽基肽酶IV(DPP一Ⅳ)抑制剂。本文旨在总结以往文献专利的基础上,重新设计维达列汀的合成工艺,并对重新设计后的路线进行工艺条件优化。关键中间体及产物结构通过Ms、1HNMR、IR等进行表征,并探讨了反应机理。(∞.1一()。最佳工艺条件:n():n(氯乙酰氯)=1:,反应温度为65。C,反应时问为4 h,彳i加缚酸剂的条件下进行反应,%。该步反应节约了反应成本,提高了产物的收率。第二步为(国一1.()(∞.1一(2一氯乙酰基)。最佳工艺条件:cDI与(S).1.(2一氯乙酰基) :1,碳酸氢铵与(S).1.()吡咯烷一2一甲酸的投料摩尔比值为10:1,室温下搅拌,缩合化反应时间为2 h,氨基化反应时问为3 h,%。该步反应选择CDI作缩合剂,后处理得到简化,反应周期缩短。第三步为(固一1.(2一氯乙酰基)(∞.1一(),该步分别使用三氟乙酸酐,三氯氧磷,氰脲酰氯作脱水剂。最佳工艺条件:三氯氧磷与(S).1.(2一氯乙酰基).:1,反应时间为3 h,%。以L一脯氨酸计,(却一1一() %。该步反应用三氯氧磷替代其他脱水剂,反应时间缩短,产物纯度达到99%以上。第四步为金刚烷胺盐酸盐在浓硫酸和浓硝酸中进行硝化,。最佳工艺条件:行(盐酸金刚烷胺):,2(浓硝酸):甩(浓硫酸)=l:2:4,常温下反应20 h,硝化完成后,调节pH,保持反应液pH=12,反应温度为50。C,反应时间为3h,%。该步反应减少了混酸的用量,降低了原料的消耗,环境污染小。第五步为(∞一l一(2一氯乙酰基)。最佳工艺条件:碘化钾作催化剂,碳酸钾作缚酸剂,(∞一1.():1,(():3,反应温度为55。c,反应时问为5 h。该步反应用碘化钾作催化剂,明显缩短了反应时间,且使单步反应收率由70%提高到79%。以￡.脯氨酸计,维达列汀的总收率从32%提高到42%。关键词:维达列汀,抗糖尿病药物,(∞.1.(2一氯乙酰基),金刚烷醇胺硕士学位论文维达列汀的合成工艺研究 Abstract vildagliptin isthe firstin a new claSsof锄ti diabetic agents known asdip印tidyl p印tidase IVinhibitors(DPP一Ⅳ).It leads to areduction ineleVated blood glucose leVels that is acharacterjstic feamre oftype work isaimed atoptimizing and improVing thesynmesis route ofVilda西iptin.’nle inte册ediate products and pounds were charact嘶zed byMS,1H NMR, thispaper,the reaction mechanism was discussed partly. Inthefirststep,(S)-1一(2一Chloroacetyl)pyrrolidine一2-carbon acidwas synthesized仔om L—