文档介绍：Chapter 3. 药代动力学PKPD( DMPK)
1991年前40%的受试化合物因为不适宜的药代性质(吸收不完全、代谢太快或广泛、分布不合理等)而终止.
药物作用的三个重要相
给药剂量
剂型崩解药物溶出
产生药理药性的作用部位
药剂相
药代动力相
药效相
吸收
可供吸收药物
生物利用度
与蛋白结合药物
游离药物
代谢失活
代谢活化
失活产物
失活产物
转运形式
组织结合
排泄
治疗效果
刺激
引起不良反应的作用部位
毒副反应
刺激
药物的ADME
吸收:药物从给药部位进入循环系统的过程
(f=100%)
f 取决于药物理化性质
常用参数
生物利用度(bioavailability):制剂中药物被全身利用的程度,药物进入体内吸收后,进入体循环的药量和给药量的比值,评价相同剂型吸收程度和疗效的重要指标。与脂溶性和pKa相关
结构与吸收(Absorption)
被动扩散:大多数药物,logP
主动转运:转运蛋白,高度化学特异性,如甲基多巴,氟尿嘧啶
易化扩散:葡萄糖、B12, methotrexate
内吞作用:脂肪、油滴、蛋白质。核酸、多糖、蛋白质可作药物特异性载体
模孔扩散:<100Da
离子对转运:磺酸盐,季铵盐与内源性物质结合成中性离子对复合物,后被动扩散
消化道的吸收:
口腔:亲脂性药物可舌下用药,于口腔粘膜吸收,直接进入血液循环
胃:弱酸性药物水杨酸,游离酸
小肠:大多数药物
大肠和直肠
门静脉
肝脏
小肠
体循环
肝肠循环(长效 vs 蓄积中毒)
Digoxin (进入肝肠循环)
促进胆汁分泌,解毒
口服可吸收的Lipinski类药5原则(RO5)
口服药物:
MW <= 500
clogP <= 5
H donors <= 5
H acceptors <= 10
90%的药最多违背一项
Extension:
5. Rotable Bonds <= 10
6. PSA <= 140
Eg. PSA <= 120 (被动扩散); PSA = 60~70 S (to cross BBB
解离度的影响
Bronsted-Lowry理论:产生H+酸,接受H+为碱
药物大多为弱酸或弱碱性,在人体pH ,解离度由化合物的解离常数pKa和介质的pH决定
非离子型的有机弱酸和有机碱易吸收,解离度小的药物易透过细胞膜被吸收
@生理pH
弱酸性药物在胃液(pH=1)中解离度小,容易被吸收,如Aspirin (pKa=)在胃中99%呈分子型
弱碱性药物在肠道(pH=7~8)中解离度小,如quinine (pKa=),在胃中几乎100%呈离子型,无法吸收,进入肠中吸收良好
完全离子化的化合物如季铵盐,在胃肠道均不易吸收,不能进入神经系统,引入季铵可降低中枢副作用
一般具有最适度解离度的药物,具有最佳的活性
根据pKa和解离度,合理设计药物
结构与分布(Distribution)
Ecothiopate iodide
抑制胆碱酯酶,作用于中枢外
硫磷脂
抑制中枢与外围的胆碱酯酶
季铵化合物难以穿过BBB
离子型化合物肠内吸收慢,肾脏较快
Butter yellow, 强致癌
偶氮?
Methyl orange: 无致癌作用
hard to rate cell membrane
药物经吸收进入血液,通过血液和各组织间的屏障,转运至各组织。应使药物分布至靶器官,并停留必要的时间。
影响因素:
靶位的亲脂性和药物的亲脂性;药物解离度;与血清和组织成分的结合程度,肝脏的首过作用
S分布