文档介绍：人类疾病的生化和分子遗传学
先天性代谢病
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本章内容提示
先天代谢病的类型
几种疾病发病分子机制、疾病相关基因定位、疾病的遗传方式。
氨基酸代谢病:白化病 PKU
糖代谢病:半乳糖血症糖原贮积症
嘌呤代谢病:自毁容貌综合征
受体蛋白病:家族性高胆固醇血症
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1908年,Garrod A在皇家伦敦医学院发表了题为“先天性代谢缺陷”的著名报告,他公布了四种人类罕见疾病:
尿黑酸尿症
戊糖尿症
胱氨酸尿症
白化病
Garrod 对尿黑酸尿症的开拓性的研究开辟了生化遗传学这一领域
一、“先天代谢缺陷”概念提出
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尿黑酸尿症
临床特征:黑尿、大关节、脊柱椎间盘
退行性关节炎——褐黄病。
上腭出现兰色或黑色的色素斑,
眼巩膜、肋软骨出现黑色沉淀
(内源性尿黑酸自身氧化形成的产物沉淀所致)
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临床症状
新生儿和儿童期:
尿黑酸尿是唯一的特点;
成人期:
除了尿黑酸尿以外,由于尿黑酸增多,并在结缔组织中沉着,而导致褐黄病(ochronosis),如果累及关节的话则进展为褐黄病性关节炎(ochronotic arthritis)。
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推测病因
代谢转化
正常人:苯丙Aa、色Aa→尿黑酸→另一代谢产物→
不蓄积
尿黑酸患者:苯丙Aa、色Aa
↓
尿黑酸↑—//→另一代谢产物
↓
大量贮积,尿中排出
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实验分析
尿黑酸患者服食尿黑酸→尿中定量排出
高蛋白饮食(含苯丙Aa、
色Aa)→内源性尿黑酸↑
受试者
正常人→服食尿黑酸→不排出
高蛋白饮食(含苯Aa、
色Aa)→无尿黑酸检出
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证实病因——尿黑酸氧化酶缺乏
假设50年后被证实:患者的肝脏中检测不到尿黑酸氧化酶,此酶负责尿黑酸进一步代谢。
苯丙Aa
↓苯丙Aa羟化酶
酪Aa
↓酪Aa氨基转移酶
p-羟基苯丙酮酸
↓ p-羟基苯丙酮酸氧化酶
尿黑酸
↓尿黑酸氧化酶
延胡索酸+乙酰乙酸
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尿黑酸症遗传学分析
尿黑酸尿症呈现家族分布:17个尿黑酸尿症家庭中有8个父母是一级表兄妹。一级表兄妹婚配为一种罕见的隐性性状的表现提供了条件
是第一种被确认的常染色体隐性遗传病。
正常等位基因是未受累个体特异的酶产物所必需的,这是关于基因通过编码的酶施加其影响最初的线索。所以Garrod的工作预言了“一个基因一种酶”的假说。
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二、先天代谢缺陷产生机制
1、酶活性异常的遗传基础
1)结构基因突变——酶结构改变,稳定性降低,酶动力学改变。
2)调节基因突变——酶合成速率下降,催化活性降低,
3)翻译后修饰加工障碍——酶催化中心不完善,活性下降。
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