文档介绍：【原创】冻干制剂阅历谈
按：或许很快就要去销售部门了，愚最近对自己的工作进展了一些总结，卑之无甚高论，主要是给师弟师妹们入门阅读的，同时，对于有确定阅历的人，也可以参考，到底，他山之玉， 尺短寸长
只是，仓促成文，或有语误，多所见谅
，枯燥后支架孔径人小有明显差异。预冻温度愈低，支架孔隙直径愈小。这种分层现象，在骨架 差的制品上表达得最为明显，或者底部萎缩，或者中连续层，或者顶部突起，或者顶部脱落 一层硬壳，不一而足。
为了瓶冻分层的现象，在实践中，有人提倡使用三步法，马上样品从室温先冷却至样品的初 始冻结温度；停顿降温过程，使样品内温度自动平衡，消退其内的温度梯度；然后再快速降温，由于此时样品整体温度离结晶温度较近，且样品在冻结过程中，样品温度下降较慢，故 样品在冻结过程中温度梯度会相对较小，冰晶生长速度必相对较快。如此，便提高了预冻速 率，解决了溶质聚拢在上层的问题。不过，并不是全部的品种使用了三步法后都能取得明显 效果的。
三、溶媒结晶品和冻干品的优劣
商务部有位同事曾经问我，溶媒结晶品和冻干品，孰优孰劣？我当时都不知道如何答复。在我看来，很难一言以蔽之。
理论上，冻干品中的活性成分以结晶态或无定形态〔非晶态〕的形式存在。一般对于抗生素来讲，以晶态存在时，具有更高的稳定性。在储存过程中，无定形态总有向晶态转变的趋势。 因此，我只能说在很多状况下溶媒结晶的抗生素类稳定性可能要好一些。不过，这种差异有 时候不是特别大，而且溶媒结晶品的价格可能数倍冻干品，两相权衡，有些人还是会选择冻 干品的。
只是，我有一点困惑。理论上，晶态构造的溶解性要比无定形态差，可是有人争辩觉察，对于某些抗生素药物，溶媒结晶品的溶解性优于冻干品。关于这种现象，我一时间找不到理论 支持，甚为困惑。
至于生物类制品就不愿定欢送结晶态了，由于冻结过程中冰晶的生长会对组织和构造造成损坏。顺便提一下，非晶态材料主要有金属、无机物和有机物三类。玻璃态原来专指硅酸盐类的无定形态，可是后来泛而用之，全部的无定形态〔非晶态〕也称为玻璃态了。
四、关于澄清度和可见异物
有位第四军医大的网友包教师，很宠爱跟人切磋冻干问题。他认为，浑浊、乳光或可见异物的消灭与不溶性微粒的大小有关。小于 10nm 的微粒才是清亮透亮的；当微粒大于 100nm 时，微粒消灭在溶液中,可以引起浑浊；在 10-100nm 范围内，产生光散射，就可以观看到乳光、浑浊；微粒再大一些，就有沉淀和结晶析出了，这就是μm 级的了。
我不知道他这种说法出处在哪，可是依据我自己的体会，我是赞成的。至于形成微粒的缘由，林林总总。聊举数例，点到即止。
1、配料工艺。
如配料的水温、加料的挨次、活性炭的吸附时间和温度、料液放置时间，等。
2、物料稳定性
有的原料存在多晶型，不同晶型的稳定性是不一样的；有的原料对温度敏感；有的原料对
pH 敏感；有的原料对氧化敏感，等。不稳定性物质的分解物很可能就是异物的来源。
3、料液性质
料液的浓度是个很重要的因素，这个生怕不需要强调了。
此外，对于料液的 pH 稳定性也要赐予足够的重视。比方，使用缓冲对时，分析课本上的三大原则要谨记：pka 尽量接近于 pH，尽量使缓冲比接近于 1，浓度适当地大。
4、辅料性质〔如挥发性等〕
最明显的就是盐酸、碳酸氢钠等例子。 ?
5、预冻
关于快冻、慢冻等老生常谈的话题不提也罢，倒是反复预冻有点意思。反复预冻可以减小由 于成核温度差异造成的冰晶尺寸差异及枯燥速率的不均匀性，提高枯燥效率和制品均匀性； 强化结晶，使结晶成分和未冻结水的结晶率提高。大家可以在实践中揣摩一下它的妙处。
6、升华
升华速度和温度对澄清度会有影响，我了解到的状况主要有以下两点。
第一，主要是一次升华期。假设领先枯燥的上层物料温度上升得过快，到达坍塌温度时，多孔性骨架刚度降低，枯燥层内的颗粒消灭脱落，会封闭已枯燥局部的微孔通道，阻挡升华的 进展，使升华速率减慢，甚至使下层局部略微萎缩，影响制品残留水分的含量，导致复水性、 稳定性和澄清度同时变差。
其次，主要是二次升华期。小晶体由于具有很高的外表能，在热力学上是不稳定的，尤其是快速冷却过程中形成的小冰晶，在加热时有可能会发生再结晶，小冰晶之间相互结合形成大 冰晶，使其外表积与体积之比到达最小，而大冰晶使冻干品外观不好，复水性差。因此，过高温度或过长时间地升华或保温，有时候会对某些品种不利，最明显的例子就是澄清度不合 格。
7、制品成型性、残留水
有的品种，不怕空气，就是怕温度或水分。一旦获得了水和温度，变化就很快速了。
8、真空、充氮
有没有抽真空，有没有充氮，能否将制品与氧气彻底隔离起来，避开缓慢氧