文档介绍：仿制药研发思路与策略
1、仿制研发的基本思路与策略
设计并确保与原研药的 “一致性 ”是仿制药研发的基本思路 仿制 药是对已上市原研药的 仿制”自 1983 年 FDA 通过的 Waxman 法案后，各国 对于仿制药，不要求重复进行原研并制定相应的控制策略，形成完整有 效的过程控制措施和 质量保障体系，建立并维持产品的受控状态，并促进产品质 量的持续改进。根据FDA的观点，QbD是cGMP的基本组成部分，是科学 的、基于风险的全面主动的药物研发方法，从产品概念到工业化生 产均科学设 计，是对产品属性、生产工艺与产品质量特性之间关系的透彻理解。FDA在 2011 版工艺验证指南中，进一步加强了 QbD 的管理理念，把 QbD 理念贯穿 于工艺设计、工艺确认、持续的工艺 确认等各个环节。仿制研发的目标是研究设 计出与上市产品具有临 床可替代的仿制药及其系统有效的药品质量保障体系。因 此，仿制药工艺研究需要在对产品质量概况（QTPP）以及关键质量属性
（CQAs） 具有深刻理解的基础上，确认产品的关键质量属性 （CQAs） ，设 计产品和工艺以符合CQAs,通过风险评估，了解物料属性和工艺参数是如何对 CQAs 起影响作用，以降低风险为目标，确立设计空间，确 认和控制对产品 /工 艺产生变异的根源，设定控制空间；通过不断地 监控和升级工艺以持续确保产品 质量的一致性。
传统的处方工艺研发方法是在经验基础上经过简单试验 （或试
错）来确定最初的处方和工艺， 以使产品达到质量标准的各项要求 这种研发理念 高度依赖研发人员个人的经验及偏好，处方和工艺的 优化和放大高度依赖临床试 验样品批次的生产经验，而这些临床样 品批次的生产一般都是在固定的处方工艺 参数的情况下进行的。因 此，传统研发方法也是一个 “解决问题 ”的过程，研 发工作集中在解 决研制及生产过程中出现并观察到的问题，对尚未观察到的潜在 问 题则基本未予研究。应当承认，传统的处方工艺研发方法有很长的 历史并往 往也是有效的，尤其是原料药具有良好的物理化学及药动 学性质、制剂的载药量 适当、产品适于采用普通的制剂和工艺等情 况下，传统的研发思路也是行之有效 的。但由于研制过程中生产的 批次有限，观察到的问题往往不能涵盖长期商业生 产中可能出现的 问题，因而传统研发方法缺乏系统性和全面性。
一般情况下， 已观察到的风险是较高的风险， 但不一定是全部 的风
险。传统的研发思路集中精力于已观察到的风险上，虽然也是 一个 “基于风险 评估 ”的思路，而且是在处理较高的风险，但不是一 个全面、系统的风险控制 方法，因为它基本上没有系统分析可能存 在的潜在风险，没有考虑到那些尚未被 观察到的风险，由于研发中 产品生产的批次有限，部分风险很可能因未被观察到 而未被考虑， 但有可能在未来出现，特别是在比较复杂的产品上，在工艺放大和 验证中，以及在长期的商业化生产中更易发生。
应当说，传统的研发方法与 QbD 理念并不对立：前者是后者 一个不完 整的部分； QbD 建立在传统研发方法的基础上； QbD 中的 大多数元素都已经 存在于传统研发方法中。与传统研发方法相比 , QbD 更强调有意识地系统地使用相关要素，而不一定是多做试验。 例如：在研 发初始即须建立书面的产品目标质量要求；在研发诸阶 段须进行质量风险评估并 备案；将研发中确定的关键工艺参数与关 键物料特性列出并制定控制方案；将怎 样实现产品各质量特性的手 段系统地列入全面质量控制方案等等。
QbD在制剂工艺研究中包含的基本要素在QbD理念中，将质量控 制的重点前置于研发阶段，较传统 的研发理念更加主动、系统、有效，更利于药 品质量的持续改进， 在对产品及其工艺全面理解基础上，采用风险控制工具识别 影响产 品 CQAs 的原材料属性和关键工艺参数、变异来源及控制措施，并 依 据风险评估结果建立控制策略， 确立“设计空间 ”，设定“控制空间 ”， 以 保证产品的质量恒定。因此， QbD 在制剂工艺研究中的基本要素 一般应包含如 下内容。
目标产品的质量要求
首先定义目标产品的质量概况， 可通过原研药说明书、 质量标 准、文 献信息，查询临床给药特点、给药途径、剂型、规格、容器 特征等信息，必要时 对原研药进行分析 “解剖 ”以获取相关信息，进 行前瞻性总结，定义
QTPP。在此基础上识别产品关键质量属性，制剂CQAS是指药品的物理、化 学、生物或微生物性质或特征，应在 适当的限度、范围或分布之内，以确保预期 的产品质量。QbD下的CQAs应基于临床效果而不仅仅是工艺情况，如溶解 性差的BCSH和 W类药品溶出度方法和限度应能反映其临床效果，而不是单 纯用于
评估生产工艺的一致性；杂质可接受限度应根据临床